Proteínas chamadas fatores de transcrição são como guardas de trânsito moleculares que dizem aos genes quando parar e partir. Se funcionarem mal – o que os cientistas chamam de desregulação – os fatores de transcrição param de orquestrar a expressão genética saudável e, em vez disso, tornam-se uma força motriz para doenças como o cancro.

Não é novidade que os fatores de transcrição desregulados têm atraído muita atenção de pesquisadores que esperam criar novos tratamentos para doenças. Mas os fatores de transcrição revelaram-se difíceis de serem administrados, em parte porque funcionam no contexto de várias moléculas de sinalização interdependentes na célula.

A Kronos Bio, spinout do MIT, está estudando essas redes de sinalização maiores para encontrar novas maneiras de interromper a atividade dos fatores de transcrição. Ao visualizar os fatores de transcrição no seu contexto celular natural, a empresa acredita que pode desenvolver tratamentos mais eficazes para as muitas doenças causadas pela transcrição descontrolada.

Uma tecnologia chave para Kronos é uma ferramenta de triagem que permite aos cientistas estudar como os fatores de transcrição interagem com outras moléculas. A fundadora da Kronos e professora associada de engenharia biológica do MIT, Angela Koehler, fez contribuições importantes para a ferramenta ao longo de quase duas décadas e continua a usá-la para estudar fatores de transcrição em seu laboratório hoje.

“Os fatores de transcrição nunca funcionam isoladamente”, diz o CEO da Kronos Bio, Norbert Bischofberger. “Eles funcionam através de múltiplos complexos proteicos complexos. Angela liderou a triagem de compostos no contexto celular em que atuam, e estamos desenvolvendo esse trabalho.”

A Kronos já tem como alvo a mãe de todos os fatores de transcrição associados a doenças, conhecida como MYC, em ensaios clínicos. O MYC está em todas as células, mas certas células tumorais superexpressam dramaticamente o MYC, contando com sua transcrição constante para impulsionar o crescimento do câncer. A Kronos está atualmente realizando um estudo de fase 1/2 com pacientes que apresentam tumores dependentes de MYC recidivantes ou resistentes, incluindo pacientes com câncer de ovário e câncer de mama triplo-negativo. O outro medicamento da empresa em ensaios clínicos tem como alvo uma molécula associada à transcrição desregulada na leucemia mieloide aguda.

Se os ensaios forem bem sucedidos, a Kronos acredita que a sua abordagem lhe permitirá desenvolver tratamentos para uma série de outros cancros associados à disfunção da transcrição.

“Se você olhar para o Atlas do Genoma Tumoral, cerca de metade de todos os tumores amplificaram o MYC, e se você olhar para o câncer de mama e de ovário triplo negativo, são 80%”, explica Bischofberger. “Se você pudesse encontrar medicamentos que essencialmente reduzissem os níveis amplificados de MYC, você poderia eliminar uma ampla faixa de tumores humanos para os quais o MYC é um impulsionador do fenótipo maligno. É uma grande oportunidade para melhorar a vida dos pacientes.”

O interesse de Koehler pelos fatores de transcrição remonta ao início dos anos 2000. Como pesquisadora do Broad Institute do MIT e de Harvard, onde ainda é membro, ela fez parte de um grupo que desenvolveu uma forma de baixo custo de rastrear moléculas em busca de diferentes propriedades de ligação. A abordagem poderia ser usada para encontrar moléculas que modulam fatores de transcrição e atraiu o interesse de empresas farmacêuticas.

“O que a indústria realmente gostou foi que não precisávamos purificar uma proteína para executar uma triagem”, explica Koehler. “Poderíamos chegar com grandes complexos proteicos de células, ou potencialmente até mesmo de células de pacientes, e procurar nosso alvo de interesse em um complexo proteico, que refletisse um estado mais nativo para avaliar moléculas.”

Quando Koehler iniciou seu laboratório no MIT, ela usou a abordagem para encontrar moléculas que se ligam ao MYC. Muitas tentativas de atingir o MYC falharam ao longo de décadas de desenvolvimento de medicamentos porque é uma proteína difícil de ser fixada pelas moléculas.

“O problema é que o MYC está neste grupo de alvos que muitos consideram indestrutíveis”, diz Koehler. “É um fator de transcrição e é super flexível. Não tem forma e é altamente desordenado, por isso é difícil para as moléculas encontrarem uma bolsa de ligação.”

Koehler e seus colaboradores apresentaram seus primeiros trabalhos sobre a molécula de ligação ao MYC em uma conferência, despertando o interesse dos investidores.

“Nos dois ou três meses seguintes, meu escritório foi como uma porta giratória para investidores de risco que queriam falar não apenas sobre a molécula, mas também entender a plataforma que usamos para descobrir a molécula – foi aí que houve mais interesse”, lembra Koehler. .

Ela fundou a Kronos Bio no final daquele ano, trabalhando com o Technology Licensing Office do MIT para licenciar a plataforma de triagem e algumas moléculas específicas para a empresa. O Centro Deshpande para Inovação Tecnológica financiou alguns dos primeiros trabalhos de Koehler, e Koehler, que se tornou diretor docente do centro neste verão, também diz que isso ajudou a conectá-la a investidores e outras pessoas na indústria de biotecnologia.

Dois membros do laboratório de Koehler tornaram-se os dois primeiros funcionários da empresa. Então Koehler conheceu Bischofberger, que passou 27 anos como chefe de pesquisa e desenvolvimento na Gilead Sciences e estava pensando em ingressar em uma startup.

Desde então, a Kronos percorreu um caminho tortuoso para desenvolver as moléculas finais atualmente em estudo nos seus ensaios clínicos. (A molécula inicial que ela apresentou na conferência não deu certo.) Parte do trabalho pré-clínico de Kronos foi feito em conjunto com o Broad Institute, do qual Koehler é membro do instituto. Koehler, que também é diretora associada do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer e fundadora do Centro de Medicina de Precisão do Câncer do MIT, faz parte do conselho consultivo científico da Kronos Bio e diz que está acompanhando o progresso clínico da empresa como todo mundo.

“O que você procura como fundador é o grupo certo de pessoas em quem você confia para tomar as decisões certas”, diz Koehler. “Sou mãe de quatro filhos e costumo dizer que é como se você estivesse procurando a faculdade certa para mandar seus filhos, mas então você precisa dar um passo atrás e deixá-los viver suas próprias vidas. É assim que eu vejo.”

Os medicamentos candidatos da Kronos Bio são tomados por via oral uma vez ao dia, o que permite aos pacientes evitar idas frequentes aos hospitais para infusões intravenosas. Além de ter como alvo tumores dependentes de MYC, o medicamento da Kronos também está sendo testado em humanos para tratar outros tipos de câncer dependentes da transcrição, como os sarcomas.

“Os sarcomas não sofrem grandes mutações como outros tumores; muitas vezes é apenas uma simples fusão de fatores de transcrição”, diz Bischofberger. “O melhor exemplo é o sarcoma de Ewing. Isso existe com dois fatores de transcrição fundidos. Eles são motivados por transcrições aberrantes, e isso é algo que estamos entusiasmados em buscar.”

A empresa planeia apresentar dados de segurança dos seus ensaios até ao final deste ano e, até meados de 2024, apresentar dados que mostrem se o seu principal candidato pode reduzir os tumores dependentes de MYC.

“O que você quer ver é a redução do tumor porque nenhum desses tumores diminui por si só”, diz Bischofberger.

Independentemente do sucesso desses candidatos a medicamentos, Bischofberger acredita que a Kronos está fazendo contribuições importantes para uma área pouco estudada da terapêutica.

“Existem cerca de 1.500 fatores de transcrição, e sabe-se que cerca de 200 deles estão envolvidos em cancros, mas muito poucos foram drogados”, diz Bischofberger. “Os fatores de transcrição que foram medicados têm sido amplamente bem-sucedidos – no mieloma múltiplo, por exemplo. Este é um campo enorme e aberto para trabalhar.”