MaisConhecer - Prêmio Nobel para três químicos que fizeram moléculas 'clicar'

Prêmio Nobel para três químicos que fizeram moléculas 'clicar'

Três cientistas foram premiados em conjunto com o Prêmio Nobel de Química deste ano na quarta-feira por desenvolver uma maneira de

O secretário-geral da Real Academia Sueca de Ciências, Hans Ellegren, centro, Jonas Aqvist, presidente do Comitê Nobel de Química, à esquerda, e Olof Ramstrom, membro do Comitê Nobel de Química, anunciam os vencedores do Prêmio Nobel de Química de 2022 durante um conferência de imprensa na Real Academia Sueca de Ciências em Estocolmo, Suécia, quarta-feira, 5 de outubro de 2022. Os vencedores do Prêmio Nobel de Química de 2022 são Caroline R. Bertozzi dos Estados Unidos, Morten Meldal da Dinamarca e K. Barry Sharpless dos Estados Unidos. Crédito: Christine Olsson / TT News Agency via AP

Três cientistas foram premiados em conjunto com o Prêmio Nobel de Química deste ano na quarta-feira por desenvolver uma maneira de "juntar moléculas" que podem ser usadas para projetar medicamentos melhores.

Os americanos Carolyn R. Bertozzi e K. Barry Sharpless, e o cientista dinamarquês Morten Meldal foram citados por seu trabalho em química de cliques e reações bioortogonais, que são usadas para fazer medicamentos contra o câncer, mapear DNA e criar materiais adaptados a um propósito específico.

"Trata-se de juntar moléculas", disse Johan Aqvist, membro da Real Academia Sueca de Ciências que anunciou os vencedores na quarta-feira no Instituto Karolinska em Estocolmo, Suécia.

Sharpless, 81, que já ganhou um Prêmio Nobel em 2001 e agora é a quinta pessoa a receber o prêmio duas vezes, propôs pela primeira vez a ideia de conectar moléculas usando "fivelas" químicas na virada do milênio, disse Aqvist.

"O problema era encontrar boas fivelas químicas", disse ele. "Eles têm que reagir um com o outro de forma fácil e específica."

Meldal, 68 anos, baseado na Universidade de Copenhague, na Dinamarca, e Sharpless, que é afiliado à Scripps Research, Califórnia, encontraram independentemente os primeiros candidatos desse tipo que se encaixariam facilmente uns com os outros, mas não com outras moléculas, levando a aplicações no fabricação de medicamentos e polímeros.

O professor Olof Ramstrom, membro do Comitê Nobel de Química, fala durante a coletiva

de imprensa para anunciar os vencedores do Prêmio Nobel de Química 2022, na Real

Academia Sueca de Ciências em Estocolmo, Suécia, quarta-feira, 5 de outubro de 2022.

os vencedores do Prêmio Nobel de Química de 2022 são Caroline R. Bertozzi dos

Estados Unidos, Morten Meldal da Dinamarca e

K. Barry Sharpless dos Estados Unidos. Crédito: Christine

Olsson / TT News Agency via AP

Bertozzi, 55, que mora na Universidade de Stanford, na Califórnia, "elevou a química de cliques a um novo nível", disse o painel do Nobel.

Ela encontrou uma maneira de fazer a química do clique funcionar dentro de organismos vivos sem interrompê-los, estabelecendo um novo método conhecido como reações bioortogonais. Essas reações agora são usadas para explorar células, rastrear processos biológicos e projetar medicamentos que podem atacar doenças como o câncer com mais precisão.

"Fazer química dentro de pacientes humanos para garantir que as drogas cheguem ao lugar certo e fiquem longe do lugar errado", explicou Bertozzi.

Falando por telefone em uma entrevista coletiva após o anúncio, Bertozzi disse que estava "absolutamente chocada" ao receber o prêmio.

"Ainda não tenho certeza absoluta de que seja real, mas está ficando mais real a cada minuto", disse ela.

Meldal disse que recebeu uma ligação do painel do Nobel cerca de meia hora antes do anúncio público.

"Eles (...) me disseram para não contar a ninguém. Então eu sentei dentro do meu escritório e balancei minhas calças com medo", disse ele à Associated Press. "Esta é uma grande honra."

Meldal começou como engenheiro. "Mas eu queria entender o mundo, então pensei que a química me daria as soluções", disse ele à AP.

No ano passado, o prêmio foi concedido aos cientistas Benjamin List e David WC MacMillan por encontrarem uma maneira engenhosa e ambientalmente mais limpa de construir moléculas que o painel do Nobel disse que "já está beneficiando muito a humanidade".

Uma semana de anúncios do Prêmio Nobel começou na segunda-feira com o cientista sueco Svante Paabo recebendo o prêmio em medicina por desvendar os segredos do DNA neandertal que forneceram informações importantes sobre nosso sistema imunológico.

Três cientistas ganharam conjuntamente o prêmio em física na terça-feira. O francês Alain Aspect, o americano John F. Clauser e o austríaco Anton Zeilinger mostraram que partículas minúsculas podem manter uma conexão umas com as outras mesmo quando separadas, um fenômeno conhecido como emaranhamento quântico, que pode ser usado para computação especializada e para criptografar informações.

A premiação continua com a literatura na quinta-feira. O Prêmio Nobel da Paz de 2022 será anunciado na sexta-feira e o prêmio de economia na segunda-feira.

Os prêmios têm um prêmio em dinheiro de 10 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 900.000) e serão entregues em 10 de dezembro. O dinheiro vem de um legado deixado pelo criador do prêmio, o inventor sueco Alfred Nobel, em 1895.

Comunicado de imprensa do Comitê Nobel:

A Real Academia Sueca de Ciências decidiu conceder o Prêmio Nobel de Química 2022 a

Carolyn R. Bertozzi

Universidade de Stanford, CA, EUA

Morten Meldal

Universidade de Copenhague, Dinamarca

K. Barry Sharpless

Scripps Research, La Jolla, CA, EUA

"para o desenvolvimento da química do clique e da química bioortogonal"

Apenas diz clique - e as moléculas são acopladas

O Prêmio Nobel de Química 2022 trata de facilitar processos difíceis. Barry Sharpless e Morten Meldal lançaram as bases para uma forma funcional de química – clique em química – na qual os blocos de construção molecular se encaixam de forma rápida e eficiente. Carolyn Bertozzi levou a química do clique a uma nova dimensão e começou a utilizá-la em organismos vivos.

Os químicos há muito são movidos pelo desejo de construir moléculas cada vez mais complicadas. Na pesquisa farmacêutica , isso muitas vezes envolveu a recriação artificial de moléculas naturais com propriedades medicinais. Isto levou a muitas construções moleculares admiráveis, mas estas são geralmente demoradas e muito caras para produzir.

"O Prêmio de Química deste ano trata de não complicar demais as coisas, em vez disso, trabalhar com o que é fácil e simples. Moléculas funcionais podem ser construídas mesmo tomando uma rota direta", diz Johan Åqvist, presidente do Comitê Nobel de Química.

Barry Sharpless – que agora está recebendo seu segundo Prêmio Nobel de Química – começou a dar o pontapé inicial. Por volta do ano 2000, ele cunhou o conceito de química do clique, que é uma forma de química simples e confiável, onde as reações ocorrem rapidamente e os subprodutos indesejados são evitados.

Pouco depois, Morten Meldal e Barry Sharpless – independentemente um do outro – apresentaram o que é hoje a joia da coroa da química do clique: a cicloadição azida-alcino catalisada por cobre. Esta é uma reação química elegante e eficiente que agora está em uso generalizado. Entre muitos outros usos, é utilizado no desenvolvimento de produtos farmacêuticos, para mapeamento de DNA e criação de materiais mais adequados à finalidade.

Carolyn Bertozzi levou a química do clique a um novo nível. Para mapear biomoléculas importantes, mas evasivas, na superfície das células – glicanos – ela desenvolveu reações de clique que funcionam dentro de organismos vivos. Suas reações bioortogonais ocorrem sem interromper a química normal da célula.

Essas reações agora são usadas globalmente para explorar células e rastrear processos biológicos. Usando reações bioortogonais, os pesquisadores melhoraram o direcionamento de medicamentos contra o câncer, que agora estão sendo testados em ensaios clínicos.

A química do clique e as reações bioortogonais levaram a química para a era do funcionalismo. Isso está trazendo o maior benefício para a humanidade.

Sua química funcional faz maravilhas

Às vezes, respostas simples são as melhores. Barry Sharpless e Morten Meldal são agraciados com o Prêmio Nobel de Química 2022 porque trouxeram a química para a era do funcionalismo e lançaram as bases da química do clique. Eles dividem o prêmio com Carolyn Bertozzi, que levou a química do clique a uma nova dimensão e começou a usá-la para mapear células. Suas reações bioortogonais agora estão contribuindo para tratamentos de câncer mais direcionados, entre muitas outras aplicações.

Desde o nascimento da química moderna no século XVIII, muitos químicos têm usado a natureza como seu modelo. A própria vida é a prova definitiva da capacidade suprema da natureza de criar complexidade química. As magníficas estruturas moleculares encontradas em plantas, microorganismos e animais estimularam os pesquisadores a tentar construir as mesmas moléculas artificialmente. A imitação de moléculas naturais também tem sido uma parte importante no desenvolvimento de produtos farmacêuticos, porque muitos deles foram inspirados em substâncias naturais.

Séculos de conhecimento acumulado em química provaram seu valor. Usando as ferramentas sofisticadas que desenvolveram, os químicos agora podem criar as moléculas mais surpreendentes em seus laboratórios. No entanto, um problema desafiador é que moléculas complexas devem ser construídas em muitas etapas, com cada etapa criando subprodutos indesejados – às vezes mais e às vezes menos. Esses subprodutos devem ser removidos antes que o processo possa continuar e, para construções exigentes, a perda de material pode ser tão grande que quase não sobra nada. Os químicos geralmente atingem seus objetivos desafiadores, mas o caminho pode ser demorado e caro. O Prêmio Nobel de Química 2022 é sobre encontrar novos ideais químicos e deixar que a simplicidade e a funcionalidade tenham precedência.

A química entrou na era do funcionalismo

Barry Sharpless, que agora está recebendo seu segundo Prêmio Nobel de Química, foi quem iniciou a bola de neve. Por volta da virada do século, ele cunhou o conceito de química de clique para uma forma funcional de química, onde os blocos de construção molecular se encaixam de forma rápida e eficiente. A bola de neve tornou-se uma avalanche quando Morten Meldal e Barry Sharpless – independentemente um do outro – descobriram o que se tornou a joia da coroa da química do clique: a cicloadição azida-alcino catalisada por cobre.

Carolyn Bertozzi desenvolveu reações de clique que podem ser usadas dentro de organismos vivos. Suas reações bioortogonais – que ocorrem sem perturbar a química normal da célula – são usadas globalmente para mapear como as células funcionam. Alguns pesquisadores estão agora investigando como essas reações podem ser usadas para diagnosticar e tratar o câncer, algo ao qual retornaremos. Sigamos agora o primeiro dos dois fios que levam ao Prêmio Nobel de Química 2022.

Sharpless acredita que os químicos precisam de novos ideais

Começamos a desvendar esse fio em 2001, mesmo ano em que Barry Sharpless recebeu seu primeiro Prêmio Nobel de Química. No entanto, isso ainda estava para acontecer quando ele, em uma revista científica, defendeu uma abordagem nova e minimalista na química. Ele acreditava que era hora de os químicos pararem de imitar moléculas naturais. Isso muitas vezes resultou em construções moleculares muito difíceis de dominar, o que é um obstáculo para o desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos.

Se um produto farmacêutico em potencial for encontrado na natureza, pequenos volumes da substância podem ser fabricados para testes in vitro e ensaios clínicos. No entanto, se a produção industrial for necessária em um estágio posterior, é necessário um nível muito mais alto de eficiência de produção. Sharpless usou um poderoso antibiótico, o meropenem, como exemplo. Foram necessários seis anos de trabalho de desenvolvimento químico para encontrar uma maneira de produzir a molécula em larga escala.

Moléculas em disputa é caro

Um obstáculo para os químicos, de acordo com Barry Sharpless, foram as ligações entre os átomos de carbono que são tão vitais para a química da vida. Em princípio, todas as biomoléculas têm uma estrutura de átomos de carbono ligados. A vida desenvolveu métodos para criá-los, mas provou ser notoriamente difícil para os químicos. A razão é que os átomos de carbono de moléculas diferentes geralmente não possuem um impulso químico para formar ligações entre si, então eles precisam ser ativados artificialmente. Essa ativação geralmente leva a inúmeras reações colaterais indesejadas e uma perda dispendiosa de material.

Em vez de tentar fazer com que os átomos de carbono relutantes reagissem uns com os outros, Barry Sharpless encorajou seus colegas a começar com moléculas menores que já tinham uma estrutura de carbono completa. Essas moléculas simples podem então ser ligadas usando pontes de átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, que são mais fáceis de controlar. Se os químicos escolhem reações simples – onde há um forte impulso intrínseco para as moléculas se unirem – eles evitam muitas das reações colaterais, com uma perda mínima de material.

Click chemistry—química verde funcional com enorme potencial

Barry Sharpless chamou esse método robusto de construção de moléculas de química do clique, dizendo que, mesmo que a química do clique não possa fornecer cópias exatas de moléculas naturais, será possível encontrar moléculas que cumpram as mesmas funções. A combinação de blocos de construção químicos simples torna possível criar uma variedade quase infinita de moléculas, então ele estava convencido de que a química do clique poderia gerar produtos farmacêuticos que fossem tão adequados quanto os encontrados na natureza e que pudessem ser produzidos em escala industrial.

Em sua publicação de 2001, Sharpless listou vários critérios que devem ser atendidos para que uma reação química seja chamada de química de clique. Uma delas é que a reação deve ser capaz de ocorrer na presença de oxigênio e em água, que é um solvente barato e ecologicamente correto.

Ele também forneceu exemplos de várias reações existentes que ele acreditava preencher os novos ideais que ele havia estabelecido. No entanto, ninguém ainda sabia da reação brilhante que agora se tornou quase sinônimo de química de clique - a cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre. Isso estava prestes a ser descoberto em um laboratório na Dinamarca.

A reação do clique que mudou a química

Azidas e alcinos reagem muito eficientemente quando íons de cobre são adicionados. Essa reação agora é usada globalmente para unir moléculas de uma maneira simples.

Uma substância inesperada no vaso de reação de Meldal

Grande parte do progresso científico decisivo ocorre quando os pesquisadores menos esperam, e esse foi o caso de Morten Meldal. Nos primeiros anos deste século, ele estava desenvolvendo métodos para encontrar substâncias farmacêuticas potenciais. Ele construiu enormes bibliotecas moleculares, que podem incluir centenas de milhares de substâncias diferentes, e depois as examinou para ver se alguma delas poderia bloquear processos patogênicos.

Ao fazer isso, um dia ele e seus colegas conduziram uma reação puramente rotineira. Você não precisa se lembrar dessa parte, mas o objetivo deles era reagir um alcino com um haleto de acila. A reação geralmente ocorre sem problemas, desde que os químicos adicionem alguns íons de cobre e talvez uma pitada de paládio como catalisadores. Mas quando Meldal analisou o que aconteceu no recipiente de reação, encontrou algo inesperado. Descobriu-se que o alcino reagiu com o lado errado da molécula de haleto de acila. Na extremidade oposta havia um grupo químico chamado azida (ilustrado acima). Juntamente com o alcino, a azida criou uma estrutura em forma de anel, um triazol.

Essa reação foi algo especial

As pessoas que entendem um pouco de química podem saber que os triazóis são estruturas químicas úteis; eles são estáveis ??e são encontrados em alguns produtos farmacêuticos, corantes e produtos químicos agrícolas, entre outras coisas. Como os triazóis são blocos de construção químicos desejáveis, os pesquisadores já haviam tentado criá-los a partir de alcinos e azidas, mas isso levou a subprodutos indesejados. Morten Meldal percebeu que os íons de cobre controlavam a reação de modo que, em princípio, apenas uma substância se formava. Mesmo o haleto de acila – que realmente deveria ter se ligado ao alcino – permaneceu mais ou menos intocado no recipiente. Portanto, era óbvio para Meldal que a reação entre a azida e o alcino era algo excepcional.

Ele apresentou sua descoberta pela primeira vez em um simpósio em San Diego, em junho de 2001. No ano seguinte, 2002, publicou um artigo em uma revista científica, mostrando que a reação pode ser usada para unir várias moléculas diferentes.

Moléculas se encaixam de forma rápida e eficiente

Nesse mesmo ano – independentemente de Morten Meldal – Barry Sharpless também publicou um artigo sobre a reação catalisada pelo cobre entre azidas e alcinos, mostrando que a reação funciona em água e é confiável. Ele descreveu isso como uma reação de clique "ideal". A azida é como uma mola carregada, onde a força é liberada pelo íon cobre. O processo é robusto e Sharpless propôs que os químicos possam usar a reação para ligar facilmente diferentes moléculas. Ele descreveu seu potencial como enorme. Em retrospecto, podemos ver que ele estava certo. Se os químicos quiserem ligar duas moléculas diferentes, eles podem agora, com relativa facilidade, introduzir uma azida em uma molécula e um alcino na outra. Eles então encaixam as moléculas com a ajuda de alguns íons de cobre.

As reações de clique podem ser usadas para criar novos materiais

Essa simplicidade fez com que a reação se tornasse tremendamente popular, tanto em laboratórios de pesquisa quanto em desenvolvimento industrial. Entre outras coisas, as reações de clique facilitam a produção de novos materiais adequados à finalidade. Se um fabricante adiciona uma azida clicável a um plástico ou fibra, mudar o material posteriormente é simples; é possível clicar em substâncias que conduzem eletricidade, captam a luz solar, são antibacterianas, protegem da radiação ultravioleta ou possuem outras propriedades desejáveis. Os amaciantes também podem ser encaixados em plásticos, para que não vazem mais tarde. Na pesquisa farmacêutica, a química do clique é usada para produzir e otimizar substâncias que podem se tornar produtos farmacêuticos.

Há muitos exemplos do que a química do clique pode alcançar. No entanto, algo que Barry Sharpless não previu foi que seria usado em seres vivos. Agora vamos desvendar o segundo fio do Prêmio Nobel de Química 2022.

Bertozzi começa a investigar carboidratos indescritíveis

Este segmento começa na década de 1990, quando a bioquímica e a biologia molecular estavam passando por um progresso explosivo. Usando novos métodos em biologia molecular, pesquisadores de todo o mundo mapearam genes e proteínas em suas tentativas de entender como as células funcionam. Havia um pioneirismo e, a cada dia, novos conhecimentos eram gerados sobre áreas que antes eram terra incógnita.

No entanto, um grupo de moléculas quase não recebeu atenção: os glicanos. Estes são carboidratos complexos que são construídos a partir de vários tipos de açúcar e muitas vezes ficam na superfície de proteínas e células. Eles desempenham um papel importante em muitos processos biológicos, como quando vírus infectam células ou quando o sistema imunológico é ativado. Os glicanos são, portanto, moléculas interessantes, mas o problema era que as novas ferramentas da biologia molecular não podiam ser usadas para estudá-los. Qualquer um que quisesse entender como os glicanos funcionam, portanto, enfrentou um enorme desafio. Apenas alguns pesquisadores estavam preparados para tentar escalar aquela montanha – e um deles era Carolyn Bertozzi.

Bertozzi tem uma ideia brilhante…

No início da década de 1990, Carolyn Bertozzi começou a mapear um glicano que atrai células do sistema imunológico para os linfonodos. A falta de ferramentas eficientes fez com que levasse quatro anos para entender como o glicano funcionava. Esse processo desafiador a fez sonhar com algo melhor – e ela teve uma ideia. Durante um seminário, ela ouviu um cientista alemão que explicou como ele conseguiu fazer com que as células produzissem uma variante não natural do ácido siálico, um dos açúcares que formam os glicanos. Bertozzi, portanto, começou a se perguntar se poderia usar um método semelhante para fazer com que as células produzissem um ácido siálico com um tipo de alça química. Se as células pudessem incorporar o ácido siálico modificado em diferentes glicanos, ela poderia usar a alça química para mapeá-los. Ela poderia, por exemplo, anexar uma molécula fluorescente ao cabo.

Este foi o início de um longo e focado trabalho de desenvolvimento. Bertozzi começou a pesquisar na literatura científica por alças químicas e uma reação química que ela pudesse usar. Não foi uma tarefa fácil, pois a alça não deve reagir com nenhuma outra substância da célula. Tinha que ser insensível a absolutamente tudo, exceto as moléculas que ela ligaria ao cabo. Ela estabeleceu um termo para isso: a reação entre o cabo e a molécula fluorescente tinha que ser bioortogonal.

…e faça os glicanos escondidos se revelarem

Para encurtar a história, em 1997 Carolyn Bertozzi conseguiu provar que sua ideia realmente funcionava. O próximo avanço ocorreu em 2000, quando ela encontrou a melhor manipulação química: uma azida. Ela modificou uma reação conhecida - a reação de Staudinger - de uma maneira engenhosa e a usou para conectar uma molécula fluorescente à azida que ela introduziu nos glicanos das células. Como a azida não afeta as células, ela pode até ser introduzida em seres vivos.

Com isso, ela já havia dado um presente importante à bioquímica. Com um pouco de criatividade química, sua reação de Staudinger modificada pode ser usada para mapear células de várias maneiras, mas Bertozzi ainda não estava satisfeito. Ela havia percebido que o cabo químico que ela usava — a azida — tinha muito mais a oferecer.

Sopra nova vida em uma velha reação

Naquela época, a notícia estava se espalhando entre os químicos sobre a nova química de cliques de Morten Meldal e Barry Sharpless, então Carolyn Bertozzi estava bem ciente de que seu cabo – a azida – pode clicar rapidamente em um alcino enquanto houver íons de cobre disponíveis. O problema é que o cobre é tóxico para os seres vivos. Então ela mais uma vez começou a cavar fundo na literatura e descobriu que em 1961 havia sido demonstrado que azidas e alcinos podem reagir de maneira quase explosiva - sem a ajuda de cobre - se o alcino for forçado a formar um anel em forma de anel. estrutura química. A tensão cria tanta energia que a reação ocorre sem problemas.

A reação funcionou bem quando ela testou em células. Em 2004, ela publicou a reação de clique sem cobre, chamada de cicloadição de alcino-azida promovida por cepa – e então demonstrou que ela pode ser usada para rastrear glicanos (veja a ilustração acima).

As reações de clique colocam um holofote na célula

Este marco também foi o início de algo muito maior. Carolyn Bertozzi continuou refinando sua reação de clique, para que funcione ainda melhor em ambientes celulares. Paralelamente a isso, ela e muitos outros pesquisadores também usaram essas reações para explorar como as biomoléculas interagem nas células e estudar processos de doenças.

Uma área em que Bertozzi se concentra são os glicanos na superfície das células tumorais. Seus estudos levaram à percepção de que alguns glicanos parecem proteger os tumores do sistema imunológico do corpo, pois fazem com que as células do sistema imunológico se desliguem. Para bloquear esse mecanismo de proteção, Bertozzi e seus colegas criaram um novo tipo de medicamento biológico. Eles juntaram um anticorpo específico de glicano a enzimas que quebram os glicanos na superfície das células tumorais. Este medicamento está agora sendo testado em ensaios clínicos em pessoas com câncer avançado.

Muitos pesquisadores também começaram a desenvolver anticorpos clicáveis ??que visam uma variedade de tumores. Uma vez que os anticorpos se ligam ao tumor, uma segunda molécula que se liga ao anticorpo é injetada. Por exemplo, isso pode ser um radioisótopo que pode ser usado para rastrear tumores usando um scanner PET ou que pode direcionar uma dose letal de radiação para as células cancerígenas.

Elegante, inteligente e inovador, mas acima de tudo útil

Ainda não sabemos se essas novas terapias funcionarão, mas uma coisa é clara: a pesquisa acaba de tocar no enorme potencial da química do clique e da química bioortogonal. Quando Barry Sharpless deu sua primeira palestra do Nobel em Estocolmo em 2001, ele falou sobre sua infância, que foi colorida pelos valores simples dos quacres e influenciou seus ideais. Ele disse:

"Elegante" e "inteligente" eram os prêmios químicos preferidos quando comecei a pesquisar, assim como "romance" é um grande elogio agora. Talvez os Quakers sejam os responsáveis ??por eu valorizar mais o "útil".

Todas essas quatro palavras de elogio são necessárias para fazer justiça à química para a qual ele, Carolyn Bertozzi e Morten Meldal lançaram as bases. Além de ser elegante, inteligente, inovador e útil, também traz o maior benefício para a humanidade.