"Nossas ava³s sempre nos perguntaram: 'Se vocêétão inteligente, por que não encontrou uma cura para o resfriado comum?'", Disse Jan Carette , PhD, professor associado de microbiologia e imunologia. "Agora temos uma nova maneira de fazer isso."

A abordagem de direcionar protea­nas em nossas próprias células também trabalhou para parar os va­rus associados a  asma, encefalite e poliomielite.

Resfriados, ou infecções respirata³rias superiores não relacionadas a  gripe, são em grande parte um incômodo de uma semana. Eles também são as doenças infecciosas mais comuns do mundo, custando a  economia dos EUA um valor estimado de US $ 40 bilhaµes por ano. Pelo menos metade de todos os resfriados são resultado de infecções por rinova­rus. Existem aproximadamente 160 tipos conhecidos de rinova­rus, o que ajuda a explicar por que o resfriado não impede vocêde outro resfriado um maªs depois. Para piorar a situação, os rinova­rus são altamente propensos a mutações e, como resultado, rapidamente desenvolvem resistência a medicamentos, além de evitar a vigila¢ncia imunola³gica provocada pela exposição anterior ou por uma vacina. 

 Em um estudo publicado on-line em 16 de setembro na  Nature Microbiology , Carette e seus associados encontraram uma maneira de impedir que uma ampla variedade de enterova­rus, incluindo rinova­rus, se replicassem dentro das células humanas em cultura, bem como em camundongos. Eles conseguiram esse feito desativando uma protea­na nas células de mama­feros que todos os enterova­rus parecem precisar para se replicar. 

Carette compartilha a autoria saªnior com Or Gozani , MD, PhD, professor de biologia em Stanford e o Dr. Morris Herzstein Professor de biologia; Raul Andino, PhD, professor de microbiologia e imunologia na UCSF; e Nevan Krogan, PhD, professor de farmacologia celular e molecular na UCSF. Os autores principais são o ex-aluno de Stanford Jonathan Diep, PhD, e os acadaªmicos de pa³s-doutorado em Stanford Yaw Shin Ooi, PhD, e Alex Wilkinson, PhD.

Um dos enterova­rus mais conhecidos e temidos éo poliova­rus. Atéo advento de uma vacina eficaz na década de 1950, o va­rus causava paralisia e morte para milhares de criana§as todos os anos, somente nos Estados Unidos. Desde 2014, outro tipo de enterova­rus, o EV-D68, estãoenvolvido em intrigantes explosaµes bienais de uma doença poliola­tica, mielite fla¡cida aguda nos Estados Unidos e na Europa. Outros enterova­rus podem causar encefalite e miocardite - inflamação do cérebro e do coração, respectivamente.

Como todos os va­rus, os enterova­rus viajam levemente. Para se replicar, eles se aproveitam das protea­nas nas células que infectam.

Os cientistas infectaram a cultura com o RV-C15, um rinova­rus conhecido por exacerbar a asma em criana§as e, em seguida, com o EV-C68, implicado na mielite fla¡cida aguda. Em cada caso, algumas células conseguiram sobreviver a  infecção e gerar cola´nias. Os cientistas foram capazes de determinar qual gene em cada cola´nia sobrevivente foi eliminado da operação. Embora o RV-C15 e o EV-D68 sejam ambos enterova­rus, eles são taxonomicamente distintos e requerem diferentes protea­nas das células hospedeiras para executar suas estratanãgias de replicação. Assim, a maioria dos genes humanos que codificam as protea­nas que cada tipo viral precisava para prosperar também era diferente. Mas havia um punhado de genes individuais cuja ausaªncia sufocava a capacidade dos dois tipos de entrar nas células, se replicar, sair de seus quartos de hotel e invadir novas células. Um desses genes em particular se destacou. Este gene codifica uma enzima chamada SETD3. "Era claramente essencial para o sucesso viral, mas pouco se sabia sobre isso", disse Carette. 

Os cientistas geraram uma cultura de células humanas sem SETD3 e tentaram infecta¡-las com vários tipos diferentes de enterova­rus - EV-D68, poliova­rus, três tipos diferentes de rinova­rus e duas variedades de coxsackievirus, que podem causar miocardite. Nenhum desses va­rus pa´de se replicar nas células com deficiência de SETD3, embora todos tenham se mostrado capazes de pilhagem de células cuja capacidade de produção de SETD3 foi restaurada.

Os pesquisadores observaram uma redução de 1.000 vezes na medida da replicação viral dentro das células humanas sem SETD3, em comparação com os controles. Nocauteando a função SETD3 em células epiteliais bra´nquicas humanas infectadas com vários rinova­rus ou com replicação de corte EV-D68 cerca de 100 vezes.

Os camundongos bioengenhados para não terem SETD3 completamente cresceram atéa idade adulta aparentemente sauda¡vel e eram fanãrteis, mas eram imunes a  infecção por dois enterova­rus distintos que podem causar encefalite parala­tica e fatal, mesmo quando esses va­rus eram injetados diretamente no cérebro dos ratos logo após o nascimento.

"Em contraste com os ratos normais, os ratos com deficiência de SETD3 não foram afetados pelo va­rus", disse Carette. "Era o va­rus que estava morto na a¡gua, não o mouse."

Os cientistas descobriram que os enterova­rus não servem para a seção de SETD3 que as células empregam para atividade enzima¡tica de rotina. Em vez disso, os enterova­rus envolvem uma protea­na cuja interação com uma parte diferente da molanãcula SETD3, de uma maneira ainda desconhecida, énecessa¡ria para sua replicação.

 "Isso nos da¡ esperana§a de que possamos desenvolver um medicamento com ampla atividade antiviral contra não apenas o resfriado comum, mas talvez todos os enterova­rus, sem sequer perturbar a função regular do SETD3 em nossas células", disse Carette.

Carette e Gozani são membros do Stanford Bio-X e do Instituto de Pesquisa em Saúde Materno-Infantil de Stanford, além de bolsistas do Stanford ChEM-H. Gozani éum membro do Stanford Cancer Institute.

Outros co-autores de Stanford são a estudante Christine Peters; pa³s-doutorado James Zengel, PhD; Siyuan Ding, PhD, instrutor em medicina gastroenterologia e hepatologia; cientista de pesquisa ba¡sica em vida Kuo-Feng Weng, PhD; ex-estudante de pesquisa visitante Kristi Kobluk, DVM; Joshua Elias, PhD, professor assistente de biologia química e de sistemas; Peter Sarnow, PhD, professor de microbiologia e imunologia; Harry Greenberg, MD, professor de gastroenterologia e hepatologia e de microbiologia e imunologia; e Claude Nagamine, PhD, DVM, professor associado de medicina comparada.

Pesquisadores do Bio Zub Chan Zuckerberg e do sistema de saúde VA Palo Alto também contribua­ram para o trabalho.

Os departamentos de Stanford de Microbiologia e Imunologia e de Biologia também apoiaram o trabalho.