Pesquisadores da Northwestern University descobriram um mecanismo previamente desconhecido que impulsiona o envelhecimento.

Em um novo estudo, os pesquisadores usaram inteligência artificial para analisar dados de uma ampla variedade de tecidos, coletados de humanos, camundongos, ratos e killifish. Eles descobriram que o comprimento dos genes pode explicar a maioria das mudanças em nível molecular que ocorrem durante o envelhecimento.

Todas as células devem equilibrar a atividade de genes longos e curtos. Os pesquisadores descobriram que genes mais longos estão ligados a tempos de vida mais longos, e genes mais curtos estão ligados a tempos de vida mais curtos. Eles também descobriram que os genes do envelhecimento mudam sua atividade de acordo com o comprimento. Mais especificamente, o envelhecimento é acompanhado por uma mudança na atividade para genes curtos. Isso faz com que a atividade do gene nas células fique desequilibrada.

Surpreendentemente, esse achado foi quase universal. Os pesquisadores descobriram esse padrão em vários animais, incluindo humanos, e em muitos tecidos (sangue, músculos, ossos e órgãos, incluindo fígado, coração, intestinos, cérebro e pulmões) analisados ??no estudo.

A nova descoberta pode potencialmente levar a intervenções destinadas a retardar o ritmo de - ou mesmo reverter - o envelhecimento.

O estudo será publicado em 9 de dezembro na revista Nature Aging .

"As mudanças na atividade dos genes são muito, muito pequenas, e essas pequenas mudanças envolvem milhares de genes", disse Thomas Stoeger, da Northwestern, que liderou o estudo. "Descobrimos que essa mudança era consistente em diferentes tecidos e em diferentes animais. Encontramos isso em quase todos os lugares. Acho muito elegante que um único princípio relativamente conciso pareça explicar quase todas as mudanças na atividade dos genes que ocorrem nos animais medida que envelhecem."

“O desequilíbrio dos genes causa o envelhecimento porque as células e os organismos trabalham para se manterem equilibrados – o que os médicos chamam de homeostase”, disse Luís AN Amaral, da Northwestern, autor sênior do estudo.

"Imagine um garçom carregando uma bandeja grande. Essa bandeja precisa ter tudo balanceado. Se a bandeja não estiver balanceada, então o garçom precisa fazer um esforço extra para combater o desequilíbrio. Se o equilíbrio na atividade dos genes curtos e longos mudar em um organismo acontece a mesma coisa. É como se o envelhecimento fosse esse desequilíbrio sutil, fora do equilíbrio. Pequenas mudanças nos genes não parecem grande coisa, mas essas mudanças sutis estão pesando sobre você, exigindo mais esforço."

Especialista em sistemas complexos , Amaral é Professor Erastus Otis Haven de Engenharia Química e Biológica na McCormick School of Engineering da Northwestern. Stoeger é bolsista de pós-doutorado no laboratório de Amaral.

Para conduzir o estudo, os pesquisadores usaram vários grandes conjuntos de dados, incluindo o Genotype-Tissue Expression Project, um banco de tecidos financiado pelo National Institutes of Health que arquiva amostras de doadores humanos para fins de pesquisa.

A equipe de pesquisa analisou primeiro amostras de tecido de camundongos com idades de 4 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses. Eles notaram que o comprimento médio dos genes mudou entre as idades de 4 meses e 9 meses, uma descoberta que sugeria um processo com início precoce . Em seguida, a equipe analisou amostras de ratos, com idades entre 6 e 24 meses, e killifish, com idades entre 5 e 39 semanas.

"Já parece haver algo acontecendo no início da vida, mas torna-se mais pronunciado com a idade", disse Stoeger. "Parece que, em tenra idade, nossas células são capazes de combater perturbações que levariam a um desequilíbrio na atividade genética. Então, de repente, nossas células não são mais capazes de combatê-lo."

Depois de concluir esta pesquisa, os pesquisadores voltaram sua atenção para os seres humanos. Eles analisaram as mudanças nos genes humanos das idades de 30 a 49, 50 a 69 e 70 anos ou mais. Mudanças mensuráveis ??na atividade do gene de acordo com o comprimento do gene já ocorriam quando os humanos atingiam a meia-idade.

“O resultado para humanos é muito forte porque temos mais amostras de humanos do que de outros animais”, disse Amaral. "Também foi interessante porque todos os camundongos que estudamos são geneticamente idênticos, do mesmo sexo e criados nas mesmas condições de laboratório, mas os humanos são todos diferentes. Todos morreram por causas diferentes e em idades diferentes. Analisamos amostras de homens e mulheres separadamente e encontraram o mesmo padrão."

Em todos os animais, os pesquisadores notaram mudanças sutis em milhares de genes diferentes nas amostras. Isso significa que não é apenas um pequeno subconjunto de genes que contribui para o envelhecimento. O envelhecimento, em vez disso, é caracterizado por mudanças no nível dos sistemas.

Essa visão difere das abordagens biológicas predominantes que estudam os efeitos de genes únicos. Desde o início da genética moderna no início do século 20, muitos pesquisadores esperavam ser capazes de atribuir muitos fenômenos biológicos complexos a genes únicos. E embora algumas doenças, como a hemofilia, resultem de mutações em um único gene, a abordagem restrita ao estudo de genes únicos ainda não levou a explicações para as inúmeras mudanças que ocorrem em doenças neurodegenerativas e no envelhecimento.

"Temos nos concentrado principalmente em um pequeno número de genes, pensando que alguns genes explicariam a doença", disse Amaral. "Então, talvez não estivéssemos focados na coisa certa antes. Agora que temos esse novo entendimento, é como ter um novo instrumento. É como Galileu com um telescópio, olhando para o espaço. Observar a atividade genética através dessa nova lente permitirá ver os fenômenos biológicos de maneira diferente".

Depois de compilar os grandes conjuntos de dados, muitos dos quais foram usados ??em outros estudos por pesquisadores da Northwestern University Feinberg School of Medicine e em estudos fora da Northwestern, Stoeger teve uma ideia para examinar os genes, com base em seu comprimento.

O comprimento de um gene é baseado no número de nucleotídeos dentro dele. Cada sequência de nucleotídeos se traduz em um aminoácido, que então forma uma proteína. Um gene muito longo, portanto, produz uma grande proteína. E um gene curto produz uma proteína pequena. Segundo Stoeger e Amaral, uma célula precisa ter um número equilibrado de proteínas pequenas e grandes para atingir a homeostase. Os problemas ocorrem quando esse equilíbrio fica fora de sintonia.

Embora os pesquisadores tenham descoberto que os genes longos estão associados ao aumento da expectativa de vida, os genes curtos também desempenham papéis importantes no corpo. Por exemplo, genes curtos são chamados para ajudar a combater patógenos.

"Alguns genes curtos podem ter uma vantagem de curto prazo na sobrevivência às custas do tempo de vida final", disse Stoeger. “Assim, fora de um laboratório de pesquisa, esses genes curtos podem ajudar na sobrevivência em condições adversas, às custas de encurtar o tempo de vida final do animal”.

Essa descoberta também pode ajudar a explicar por que os corpos demoram mais para se curar de doenças à medida que envelhecem. Mesmo com uma lesão simples como um corte de papel, a pele de uma pessoa mais velha leva mais tempo para se recuperar. Por causa do desequilíbrio, as células têm menos reservas para neutralizar a lesão.

"Em vez de apenas lidar com o corte, o corpo também tem que lidar com esse desequilíbrio de atividade", hipotetizou Amaral. “Isso pode explicar por que, com o passar do tempo, não lidamos com os desafios ambientais tão bem quanto quando éramos mais jovens”.

E como milhares de genes mudam no nível do sistema, não importa onde a doença começa. Isso poderia explicar doenças como o longo COVID-19. Embora um paciente possa se recuperar do vírus inicial, o corpo sofre danos em outras partes.

"Conhecemos casos em que infecções - predominantemente infecções virais - levam a outros problemas mais tarde na vida", disse Amaral. "Algumas infecções virais podem levar ao câncer. Os danos se afastam do local infectado e afetam outras áreas do nosso corpo, que ficam menos capazes de combater os desafios ambientais".

Os pesquisadores acreditam que suas descobertas podem abrir novos caminhos para o desenvolvimento de terapias, projetadas para reverter ou retardar o envelhecimento. A terapêutica atual para tratar doenças, argumentam os pesquisadores, visa apenas os sintomas do envelhecimento, e não o próprio envelhecimento. Amaral e Stoeger o comparam ao uso de Tylenol para reduzir a febre em vez de tratar a doença que causava a febre.

"As febres podem ocorrer por muitos, muitos motivos", disse Amaral. "Pode ser causada por uma infecção, que requer antibióticos para curar, ou causada por apendicite, que requer cirurgia. Aqui, é a mesma coisa. A questão é o desequilíbrio da atividade genética. Se você pode ajudar a corrigir o desequilíbrio, então você pode abordar as consequências a jusante."

Outros autores co-seniores da Northwestern incluem Richard Morimoto, professor de biociências moleculares no Weinberg College of Arts and Sciences; Dr. Alexander Misharin, professor associado de medicina em Feinberg; e Dr. GR Scott Budinger, o Professor Ernest S. Bazley de Doenças das Vias Aéreas da Feinberg e chefe de cuidados pulmonares e intensivos da Northwestern Medicine.

O estudo é intitulado "O envelhecimento está associado a um desequilíbrio sistêmico do transcriptoma associado ao comprimento".