Cientistas da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego desenvolveram uma estratégia baseada em inteligência artificial (IA) para descobrir drogas de anticorpos de alta afinidade.

No estudo, publicado em 28 de janeiro de 2023 na Nature Communications , os pesquisadores usaram a abordagem para identificar um novo anticorpo que se liga a um grande alvo de câncer 17 vezes mais forte do que uma droga de anticorpo existente. Os autores dizem que o pipeline pode acelerar a descoberta de novos medicamentos contra o câncer e outras doenças, como COVID-19 e artrite reumatóide.

Para ser uma droga bem-sucedida , um anticorpo precisa se ligar fortemente ao seu alvo. Para encontrar esses anticorpos, os pesquisadores geralmente começam com uma sequência de aminoácidos de anticorpo conhecida e usam células bacterianas ou de levedura para produzir uma série de novos anticorpos com variações dessa sequência. Esses mutantes são então avaliados quanto à sua capacidade de se ligar ao antígeno alvo. O subconjunto de anticorpos que funcionam melhor é então submetido a outra rodada de mutações e avaliações, e esse ciclo se repete até que surja um conjunto de finalistas fortemente vinculados.

Apesar desse processo longo e caro, muitos dos anticorpos resultantes ainda não são eficazes em ensaios clínicos . No novo estudo, os cientistas da UC San Diego projetaram um algoritmo de aprendizado de máquina de última geração para acelerar e simplificar esses esforços.

A abordagem começa de forma semelhante, com os pesquisadores gerando uma biblioteca inicial de cerca de meio milhão de possíveis sequências de anticorpos e analisando-as quanto à sua afinidade com uma proteína-alvo específica. Mas, em vez de repetir esse processo indefinidamente, eles alimentam o conjunto de dados em uma rede neural bayesiana que pode analisar as informações e usá-las para prever a afinidade de ligação de outras sequências.

"Com nossas ferramentas de aprendizado de máquina, essas rodadas subsequentes de mutação e seleção de sequência podem ser realizadas de maneira rápida e eficiente em um computador, e não no laboratório", disse o autor sênior Wei Wang, Ph.D., professor de Medicina Celular e Molecular da Escola de Medicina da UC San Diego.

Uma vantagem particular de seu modelo de IA é a capacidade de relatar a certeza de cada previsão. “Ao contrário de muitos métodos de IA, nosso modelo pode realmente nos dizer o quão confiante está em cada uma de suas previsões, o que nos ajuda a classificar os anticorpos e decidir quais priorizar no desenvolvimento de medicamentos ”, disse Wang.

Para validar o pipeline, os cientistas do projeto e co-primeiros autores do estudo Jonathan Parkinson, Ph.D., e Ryan Hard, Ph.D., começaram a projetar um anticorpo contra o ligante de morte programada 1 (PD-L1), um proteína altamente expressa no câncer e o alvo de várias drogas anticancerígenas disponíveis comercialmente. Usando essa abordagem, eles identificaram um novo anticorpo que se liga ao PD-L1 17 vezes melhor do que o atezolizumabe (nome comercial Tecentriq), o anticorpo de tipo selvagem aprovado para uso clínico pela Food and Drug Administration dos EUA.

Os pesquisadores agora estão usando essa abordagem para identificar anticorpos promissores contra outros antígenos, como o SARS-CoV-2. Eles também estão desenvolvendo modelos de IA adicionais que analisam as sequências de aminoácidos para outras propriedades de anticorpos importantes para o sucesso dos ensaios clínicos, como estabilidade, solubilidade e seletividade.

“Ao combinar essas ferramentas de IA, os cientistas podem realizar uma parte crescente de seus esforços de descoberta de anticorpos em um computador, em vez de na bancada, potencialmente levando a um processo de descoberta mais rápido e menos propenso a falhas”, disse Wang. “Existem tantas aplicações para este pipeline, e essas descobertas são apenas o começo”.