Como diz o provérbio, é preciso uma aldeia para criar uma criança. Também pode ser necessária uma aldeia para progredir na ciência e na medicina.

Neste caso, laboratórios não de um, não de dois, mas de três departamentos do Blavatnik Institute da Harvard Medical School, juntamente com um colega na França, se uniram para descobrir a estrutura de um complicado receptor envolvido no coração, pulmão, fígado, e função renal, bem como a gravidez.

Desembaraçar essa estrutura, descrito em 20 de abril na Nature Chemical Biology , fornece uma base para o desenvolvimento de drogas que atuam no receptor com o objetivo de tratar doenças cardíacas e condições marcadas pelo acúmulo de tecido cicatricial, ou fibrose. Esses incluem fibrose pulmonar idiopática, uma doença crônica dos pulmões; doença hepática gordurosa não alcoólica ; e esclerodermia, que afeta a pele, articulações e órgãos internos.

O trabalho também pode despertar o interesse de outros cientistas que estudam biologia básica porque o receptor tem uma estrutura incomum que se destaca de outros membros de sua família, os receptores acoplados à proteína G.

"Este foi um receptor muito difícil de caracterizar", disse o autor sênior Andrew Kruse, professor de química biológica e farmacologia molecular do HMS. "A colaboração de vários laboratórios foi essencial, e o projeto destaca o valor da combinação de métodos experimentais e computacionais."

"Você tem grandes oportunidades no HMS de trabalhar com cientistas talentosos que usam técnicas diferentes das suas", concordou Sarah Erlandson, que liderou o trabalho como estudante de pós-graduação no laboratório Kruse. "Isso nos permitiu formar uma imagem mais completa do receptor e estudá-lo de mais maneiras do que poderíamos sozinhos."

O nome do receptor é complicado: receptor 1 do peptídeo da família relaxina/semelhante à insulina, ou RXFP1. Ele recebe esse nome porque ele e seus três irmãos receptores se ligam a hormônios chamados relaxinas.

As relaxinas são mais conhecidas por iniciar uma constelação de mudanças no corpo durante a gravidez, incluindo o relaxamento dos ligamentos da pelve em preparação para o parto. Também aumenta o movimento do esperma. Mas os cientistas também passaram a apreciar os muitos papéis não reprodutivos do hormônio, incluindo dilatar os vasos sanguíneos para aumentar o fluxo sanguíneo, estimular o crescimento de novos vasos sanguíneos , quebrar o colágeno e reduzir a inflamação e a fibrose.

As relaxinas fazem tudo isso quando são liberadas de tecidos como coração, próstata e placenta e se ligam a receptores nas membranas das células de certos órgãos. Os receptores então enviam sinais que estimulam as células a agir.

A maioria das relaxinas permanece local, mas um tipo, a relaxina-2, viaja por todo o corpo através do sangue. Esta é a relaxina que se liga ao RXFP1.

O envolvimento da Relaxina-2 em tantos processos corporais voltou os olhos dos cientistas para o tratamento de doenças, imitando níveis mais altos ou mais baixos do hormônio. Fazer isso requer a criação de drogas que se ligam ao RXFP1 – o que é difícil de fazer sem conhecer sua estrutura.

"Não há medicamentos disponíveis que tenham como alvo esse receptor", disse Erlandson, que agora trabalha como pesquisador na Takeda Pharmaceuticals. "As pessoas estão interessadas nisso como uma opção para o tratamento de doenças cardiovasculares e fibróticas, mas quando você não entende a estrutura detalhada, isso limita sua capacidade de direcioná-la."

Então, as equipes começaram a trabalhar.

O laboratório Kruse deu o primeiro passo usando microscopia crioeletrônica para revelar como o RXFP1 se parece no nível quase atômico quando ligado à relaxina-2.

Mas um ponto borrado permaneceu onde uma parte flexível do receptor mudava de posição de um instantâneo para o outro. Essa parte indescritível era a mais importante - a parte que se liga à relaxina.

Membros do laboratório de Steven Gygi, professor de biologia celular do HMS, abordaram o problema usando espectrometria de massa, um método diferente para determinar informações estruturais que medem pesos atômicos. A combinação dos resultados experimentais de cryo-EM com os dados de espectrometria de massa permitiu a Erlandson preencher os detalhes estruturais ausentes.

Agora os pesquisadores puderam ver o receptor em seu estado ativo, ou "ligado", ligado à relaxina-2. A estrutura sugeria que o receptor poderia ligar-se sozinho. Se isso fosse verdade, o que o impedia de estar ligado o tempo todo, enviando sinais de ativação celular, quer a relaxina estivesse presente ou não?

A visão veio de Debora Marks, professora associada de biologia de sistemas do HMS, e Xiaojing Cong do Instituto de Genômica Funcional (IGF) na França. Eles usaram técnicas computacionais – incluindo uma chamada análise de acoplamento evolucionário, que analisa sequências de proteínas que mudam juntas ao longo do tempo – para prever como diferentes partes do receptor podem mudar entre seus estados ativo e inativo.

Por fim, a história se revelou.

Quando o RXFP1 está sozinho, sem relaxinas à vista, ele está desligado. Quando a relaxina-2 se liga a ela, várias partes do receptor mudam de forma e se comunicam umas com as outras para ligar o botão "ligar".

A colaboração permitiu que a equipe respondesse a perguntas abertas sobre como as várias partes do RXFP1 se movem e trabalham juntas para permitir que o receptor faça seu trabalho. A maneira como se liga à relaxina-2 não foi observada em muitos de seus parentes receptores.

Com a estrutura ativa do RXFP1 em mãos, os pesquisadores agora têm um cadeado para o qual projetar chaves terapêuticas.

"Foi realmente emocionante chegar ao ponto do projeto em que vimos a estrutura e fizemos essas descobertas", disse Erlandson. “Há mais trabalho a ser feito, mas isso traz uma grande contribuição que beneficia os cientistas e pode ajudar os pacientes”.

Autores adicionais são Shaun Rawson, James Osei-Owusu, Kelly P. Brock, Xinyue Liu, João A. Paulo e Julian Mintseris, da HMS.