Nos últimos 20 anos, três fama­lias foram inconscientemente ligadas entre si por uma doença desconhecida. Pesquisadores do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) e outras organizações já identificaram a causa da doena§a, uma nova doença chamada sa­ndrome de CRIA. Os resultados de seu trabalho foram publicados na revista Nature .

O diretor cienta­fico da NHGRI, Daniel Kastner, MD, Ph.D., pioneiro no campo de doenças auto-inflamata³rias e sua equipe, nunca havia visto uma condição como essa. Os sintomas incluem febre, linfonodos inchados, dor abdominal intensa , problemas gastrointestinais, dores de cabea§a e, em alguns casos, baa§o e fígado anormalmente aumentados.

O distaºrbio tem caracteri­sticas tipicas de uma doença auto-inflamata³ria, onde o sistema imunológico parece ser ativado sem nenhum gatilho aparente. Embora a condição não seja fatal, os pacientes apresentam febre persistente e linfonodos inchados desde a infa¢ncia atéa velhice, além de outros sintomas que podem levar a dores e incapacidades ao longo da vida.

Quando confrontados com os sintomas dos pacientes, que foram vistos pela primeira vez no NIH Clinical Center, os pesquisadores procuraram infecções e câncer como a causa. Depois que eles foram descartados, eles procuraram respostas no genoma, o conjunto completo de DNA de uma pessoa. Kastner e sua equipe sequenciaram regiaµes genanãticas em todo o genoma e descobriram que apenas um gene - RIPK1 - era consistentemente diferente em todos os pacientes.

Os pesquisadores identificaram um tipo especa­fico de variação nos pacientes: uma única carta de DNA em um local especa­fico foi alterada incorretamente. Essa alteração pode alterar o aminoa¡cido adicionado a  protea­na codificada. Estes são chamados de mutações "missense".

Notavelmente, cada uma das três fama­lias teve sua própria mutação missense afetando a mesma letra de DNA no gene RIPK1 . Cada pessoa afetada tinha uma ca³pia mutante e uma normal do gene, enquanto os membros da familia não afetados tinham duas ca³pias normais do gene.

Os pesquisadores também analisaram 554 pessoas com febre espora¡dica inexplica¡vel, gla¢ndulas inchadas e outros sintomas ou doenças e, em seguida, mais de um quarto de milha£o de pessoas de bancos de dados de sequaªncia pública para ver se encontravam as mesmas mutações do RIPK1 . Quando eles não encontraram essas mutações em outro lugar, ficou claro que estavam procurando algo novo.

"Era como se um raio tivesse atingido três vezes no mesmo lugar", disse Kastner, que liderou a equipe da NHGRI. "Essa descoberta ressalta o tremendo poder de combinar observação cla­nica astuta, sequenciamento de DNA de ponta e o compartilhamento de dados de sequaªncia em grandes bancos de dados acessa­veis ao paºblico. Vivemos em um momento muito especial".

O gene RIPK1 codifica a protea­na RIPK1, que estãoenvolvida na resposta do corpo a  inflamação e morte celular programada. Para garantir que a ação do RIPK1 não inicie a inflamação e a morte celular em todas as células, outra protea­na "corta" a protea­na RIPK1 em um local especa­fico na sequaªncia da protea­na. A equipe de pesquisa observou que todas as mutações nos pacientes com CRIA ocorrem no local em que o RIPK1 geralmente écortado, resultando em uma protea­na RIPK1 não corta¡vel e aparentemente indestruta­vel.

Isso sugere que o corte do RIPK1, desarmando-o, écrucial para controlar a morte e a inflamação das células. Reconhecendo essa relação de causa e efeito, a equipe de Kastner nomeou a sa­ndrome autoinflamata³ria induzida por RIPK1 (CRIA) resistente a  clivagem resultante da doena§a.

Embora os pesquisadores tenham feito a conexão entre a sa­ndrome de CRIA e as mutações RIPK1 , eles ainda precisavam entender os mecanismos moleculares envolvidos na doena§a. Para fazer isso, Kastner e sua equipe colaboraram com Najoua Laloui, Ph.D., e John Silke, Ph.D., no Walter e Eliza Hall Institute, na Austra¡lia, que criaram modelos de mouse especializados com mutações RIPK1 semelhantes a s observadas no CRIA pacientes.

A equipe australiana descobriu que embriaµes de ratos com duas ca³pias mutantes do RIPK1 (e nenhuma ca³pia normal) morriam no aºtero devido a sinais excessivos de morte celular, o que confirmou ainda a importa¢ncia de cortar o RIPK1 para limitar sua função nas células normais. No entanto, os camundongos com uma ca³pia mutante do RIPK1 e uma ca³pia normal, como éo caso de pacientes com CRIA, eram na maioria normais, mas tinham respostas aumentadas a uma variedade de esta­mulos inflamata³rios, o que os pesquisadores pensam que pode sugerir um possí­vel mecanismo de como a doença humana ocorre.

Kastner e sua equipe trabalharam para encontrar um tratamento para a sa­ndrome de CRIA. Sete pacientes com a condição receberam terapias conhecidas por reduzir a inflamação. Enquanto drogas como etanercept e anakinra, rotineiramente usadas para tratar doenças auto-inflamata³rias e crônicas, como a artrite reumata³ide, tiveram pouco efeito sobre os pacientes, uma droga biológica.

O tocilizumab, um medicamento que suprime o sistema imunológico, reduziu a gravidade e a frequência dos sintomas da sa­ndrome de CRIA em cinco de sete pacientes, em alguns casos com efeitos que mudam a vida.

Hirotsugu Oda, MD, Ph.D., pesquisador de pa³s-doutorado no laboratório de Kastner e co-primeiro autor do artigo, disse:

Surpreendidos com este resultado acidental, os pesquisadores agora estãotentando entender o mecanismo molecular detalhado que permite ao tocilizumab tratar a CRIA. Inibidores específicos de RIPK1, que estãoem desenvolvimento, também podem ser promissores tanto no CRIA quanto em outras condições inflamata³rias aparentemente intrata¡veis.