Os cientistas da Scripps Research desenvolveram um anticorpo que pode bloquear os efeitos de toxinas letais nos venenos de uma grande variedade de cobras encontradas em toda a África, Ásia e Austrália.

O anticorpo, que protegeu os ratos do veneno normalmente mortal de cobras, incluindo mambas negras e cobras-rei, é descrito na Science Translational Medicine . A nova investigação utilizou formas de toxinas produzidas em laboratório para rastrear milhares de milhões de anticorpos humanos diferentes e identificar aquele que pode bloquear a atividade das toxinas. Representa um grande passo em direção a um antiveneno universal que seria eficaz contra o veneno de todas as cobras.

“Este anticorpo funciona contra uma das principais toxinas encontradas em inúmeras espécies de cobras que contribuem para dezenas de milhares de mortes todos os anos”, diz o autor sênior Joseph Jardine, Ph.D., professor assistente de imunologia e microbiologia na Scripps Research. “Isso poderia ser extremamente valioso para pessoas em países de baixa e média renda que têm o maior fardo de mortes e ferimentos por picadas de cobra”.

Mais de 100.000 pessoas por ano, principalmente na Ásia e em África, morrem devido ao envenenamento por picada de cobra – tornando-o mais mortal do que a maioria das doenças tropicais negligenciadas. Os antivenenos atuais são produzidos imunizando animais com veneno de cobra , e cada um geralmente só funciona contra uma única espécie de cobra. Isso significa que muitos antivenenos diferentes devem ser fabricados para tratar picadas de cobra nas diferentes regiões.

Jardine e seus colegas estudaram anteriormente como os anticorpos neutralizantes contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem funcionar, visando áreas do vírus que não podem sofrer mutação. Eles perceberam que o desafio de encontrar um antiveneno universal era semelhante à sua busca por uma vacina contra o HIV; assim como as proteínas do HIV em rápida evolução mostram pequenas diferenças entre si, diferentes venenos de cobra têm variações suficientes para que um anticorpo que se liga a um geralmente não se ligue a outros.

Mas, tal como o VIH, as toxinas das cobras também têm regiões conservadas que não podem sofrer mutação, e um anticorpo direcionado para essas regiões poderia funcionar contra todas as variantes dessa toxina.

No novo trabalho, os investigadores isolaram e compararam proteínas de veneno de uma variedade de elapídeos – um grupo importante de cobras venenosas que inclui mambas, cobras e kraits. Eles descobriram que um tipo de proteína chamada toxinas de três dedos (3FTx), presente em todas as cobras elapides, continha pequenas seções que pareciam semelhantes em diferentes espécies. Além disso, as proteínas 3FTx são consideradas altamente tóxicas e responsáveis ??pela paralisia de todo o corpo, tornando-as um alvo terapêutico ideal.

Com o objetivo de descobrir um anticorpo para bloquear o 3FTx, os pesquisadores criaram uma plataforma inovadora que colocou os genes de 16 3FTx diferentes em células de mamíferos, que então produziram as toxinas em laboratório. A equipe então recorreu a uma biblioteca de mais de 50 bilhões de anticorpos humanos diferentes e testou quais deles se ligavam à proteína 3FTx do krait de muitas bandas (também conhecido como krait chinês ou krait taiwanês), que tinha mais semelhanças com outros 3FTx. proteínas.

Isso reduziu a busca a cerca de 3.800 anticorpos. Em seguida, eles testaram esses anticorpos para ver quais também reconheciam outras quatro variantes do 3FTx. Entre os 30 anticorpos identificados nessa triagem, um se destacou por ter as interações mais fortes entre todas as variantes da toxina: um anticorpo chamado 95Mat5.

“Conseguimos ampliar a porcentagem muito pequena de anticorpos que apresentavam reação cruzada para todas essas diferentes toxinas”, diz Irene Khalek, cientista da Scripps Research e primeira autora do novo artigo. “Isso só foi possível por causa da plataforma que desenvolvemos para rastrear nossa biblioteca de anticorpos contra múltiplas toxinas em paralelo”.

Jardine, Khalek e seus colegas testaram o efeito do 95Mat5 em ratos injetados com toxinas da krait de muitas bandas, da cobra cuspidora indiana, da mamba negra e da cobra-real. Em todos os casos, os ratos que receberam simultaneamente uma injeção de 95Mat5 não foram apenas protegidos da morte, mas também da paralisia.

Quando os investigadores estudaram exatamente como o 95Mat5 era tão eficaz no bloqueio das variantes 3FTx, descobriram que o anticorpo imitava a estrutura da proteína humana à qual o 3FTx normalmente se liga. Curiosamente, os anticorpos anti-HIV de ação ampla que Jardine estudou anteriormente também funcionam imitando uma proteína humana.

“É incrível que, para dois problemas completamente diferentes, o sistema imunológico humano tenha convergido para uma solução muito semelhante”, diz Jardine. “Também foi emocionante ver que poderíamos produzir um anticorpo eficaz de forma totalmente sintética – não imunizamos nenhum animal nem usamos cobras”.

Embora o 95Mat5 seja eficaz contra o veneno de todos os elapídeos, ele não bloqueia o veneno das víboras – o segundo grupo de cobras venenosas. O grupo de Jardine está agora buscando anticorpos amplamente neutralizantes contra outra toxina elapídica, bem como duas toxinas de víbora. Eles suspeitam que a combinação do 95Mat5 com esses outros anticorpos poderia fornecer ampla cobertura contra muitos – ou todos – venenos de cobra.

“Pensamos que um cocktail destes quatro anticorpos poderia funcionar potencialmente como um antiveneno universal contra qualquer cobra clinicamente relevante no mundo”, diz Khalek.