Os genes não são o único driver que instrui as células a construir estruturas multicelulares, tecidos e órgãos. Em um artigo publicado na Nature Communications , o cientista de células-tronco da USC Leonardo Morsut e o biólogo computacional da Caltech Matt Thomson caracterizam a influência de outro importante driver de desenvolvimento: densidade celular, ou quão frouxamente ou firmemente as células são compactadas em um determinado espaço.

Tanto em modelos computacionais quanto em experimentos de laboratório, a equipe de cientistas usou a densidade celular como uma ferramenta eficaz para controlar como as células do camundongo se transformam em estruturas complexas.

"Este artigo representa um progresso em direção ao nosso objetivo geral de projetar tecidos sintéticos", disse Morsut, professor assistente de biologia de células-tronco e medicina regenerativa e engenharia biomédica na Faculdade de Medicina Keck da USC.

"Os tecidos sintéticos podem ter inúmeras aplicações médicas, desde testar possíveis medicamentos ou terapias até fornecer enxertos ou transplantes para pacientes."

O estudo usou dois tipos de células de camundongo — células do tecido conjuntivo e células-tronco — projetadas para transportar um sistema de comunicação celular sintético ou "circuito genético". Esse circuito é baseado em algo desenvolvido por Morsut chamado "synNotch", que é uma proteína que os cientistas projetam geneticamente em uma célula para servir como um "sensor".

Localizado na superfície de uma célula, esse sensor baseado em proteína reconhece um sinal externo que faz com que a célula responda, geralmente ativando um gene definido pelo usuário.

Para esta série específica de experimentos, os cientistas usaram o synNotch para ligar um circuito que inclui fluorescência verde e uma maneira de propagar o sinal mais adiante — embora ele pudesse ser usado para ligar qualquer gene. A fluorescência tornou fácil observar as células enquanto formavam padrões. Por exemplo, em um campo de células, os cientistas poderiam criar um padrão de anéis fluorescentes verdes emanando de um ponto central.

Ao conduzir esses experimentos, o coautor Marco Santorelli, pós-doutorado no Laboratório Morsut, percebeu que células geneticamente idênticas nem sempre produziam os mesmos padrões.

"Veríamos resultados diferentes da padronização quando começássemos com células geneticamente idênticas em números diferentes", disse Morsut.

Acima de uma certa densidade celular, o synNotch exerceu um efeito mais fraco e não produziu os mesmos padrões. Para complicar ainda mais as coisas, a densidade celular mudava constantemente, pois as células proliferavam em taxas sempre variáveis — interagindo de maneiras complexas com o circuito genético do synNotch .

O coautor Pranav S. Bhamidipati, candidato ao programa de doutorado em medicina da USC-Caltech e membro dos laboratórios Morsut e Thomson, interessou-se em construir um modelo computacional que pudesse prever e esclarecer esse comportamento celular complexo e dinâmico.

"Para mim, esta foi uma das primeiras vezes na minha vida em que a modelagem computacional foi capaz de prever comportamentos que se parecem com o que realmente acontece nas células", disse Thomson, que é professor assistente de biologia computacional no Caltech e pesquisador do Heritage Medical Research Institute.

"Aqui, isso nos ajudou a pensar sobre como a densidade celular, a taxa de proliferação, a sinalização e todas essas coisas diferentes conspiram."

Morsut acrescentou: "Ficamos felizes por termos o modelo computacional para realmente explorar e ter uma noção de quais são os diferentes padrões possíveis e como passar de um para outro."

Guiados pelo modelo computacional, os cientistas conseguiram usar a densidade celular para gerar uma variedade de padrões fluorescentes previsíveis que se desenvolveram ao longo de períodos de tempo específicos.

Para entender como a densidade celular estava exercendo esses efeitos, o coprimeiro autor Josquin Courte, um pós-doutorado no Morsut Lab, conduziu uma série de experimentos que produziram uma descoberta surpreendente. Maior densidade celular induz estresse que leva a uma quebra mais rápida não apenas do synNotch em particular, mas também dos sensores de superfície celular em geral.

Isso significa que a densidade celular é uma ferramenta amplamente aplicável para orientar células projetadas e naturais a construir uma vasta gama de estruturas, tecidos e órgãos.

"A natureza confiou na densidade celular em conjunto com circuitos genéticos para gerar a notável diversidade de estruturas multicelulares, tecidos e órgãos", disse Morsut.

"Agora podemos adotar essa mesma estratégia para avançar nossos esforços para construir estruturas multicelulares sintéticas — e, eventualmente, tecidos e órgãos — para medicina regenerativa ."

Informações do periódico: Nature Communications