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Cientistas desenvolvem ferramenta de IA para terapia de fagos personalizada como uma alternativa direcionada aos antibióticos
Com o rápido desenvolvimento de antibióticos na década de 1930, a terapia de fagos — usando vírus conhecidos como bacteriófagos ou fagos para combater infecções bacterianas — caiu no esquecimento.
Por Instituto Pasteur - 25/11/2024


Representação de um fago ligado a uma bactéria. Crédito: Adrien Bernheim


Com o rápido desenvolvimento de antibióticos na década de 1930, a terapia de fagos — usando vírus conhecidos como bacteriófagos ou fagos para combater infecções bacterianas — caiu no esquecimento. Mas como o aumento atual na resistência a antibióticos está tornando cada vez mais difícil tratar infecções bacterianas, a terapia de fagos está mais uma vez despertando interesse entre médicos e cientistas — embora continue complexa na prática devido à grande diversidade e especificidade dos fagos.

Neste contexto, cientistas do Institut Pasteur, Inserm, Paris Public Hospital Network (AP-HP) e Université Paris Cité desenvolveram uma nova ferramenta simples e eficaz que recomenda o melhor coquetel de fagos possível para um determinado paciente. Eles fizeram isso desenvolvendo e treinando um modelo de inteligência artificial capaz de fazer uma seleção personalizada de fagos com base apenas no genoma da bactéria alvo.

Os resultados desta pesquisa, publicados em 31 de outubro de 2024 na revista Nature Microbiology , abrem caminho para terapias fágicas personalizadas para tratar infecções bacterianas resistentes a antibióticos .

Algumas bactérias, como a Escherichia coli, estão se tornando cada vez mais resistentes aos antibióticos convencionais e se desenvolvendo no que é conhecido como "superbactérias". Para contornar o problema da resistência, que representa um grande desafio de saúde pública, equipes de pesquisa estão explorando as possibilidades da terapia de fagos . A ideia é usar vírus conhecidos como fagos ou bacteriófagos, que infectam apenas bactérias e eliminam especificamente aquelas que são patogênicas para humanos.

"A terapia fágica foi inventada pelo cientista do Instituto Pasteur Félix d'Hérelle na década de 1920, antes de ser progressivamente abandonada desde o final da década de 1930, após o surgimento dos antibióticos, que eram muito mais fáceis e baratos de produzir e usar.

"Atualmente, apenas alguns países da Europa Oriental, como a Geórgia, continuam a usar terapia fágica, enquanto nos países ocidentais, fagos de 'ampla gama de hospedeiros' são ocasionalmente usados sob cuidados compassivos para tratar infecções crônicas multirresistentes, se nenhum outro medicamento autorizado for eficaz", explica Baptiste Gaborieau, coautor do artigo, especialista em terapia intensiva no Hospital Louis Mourier (AP-HP) e cientista no laboratório IAME (Université Paris Cité-Inserm).

Um sistema de recomendação permite o design de coquetéis de fagos visando bactérias patogênicas nunca vistas antes com base em suas características genômicas. Crédito: Nature Microbiology (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01832-5

"Nos últimos 20 anos, após ser promovida pela OMS e com ensaios clínicos sendo lançados recentemente, inclusive na Europa, a terapia fágica voltou a despertar interesse."

Um desafio é saber qual fago será eficaz no tratamento de uma determinada infecção, já que cada fago só pode infectar certas cepas bacterianas. No solo ou na água, onde os fagos estão naturalmente presentes, eles circulam até encontrarem o alvo certo.

Cientistas do Institut Pasteur, Inserm, da Paris Public Hospital Network (AP-HP) e da Université Paris-Cité, portanto, se propuseram a investigar as interações bactéria-fago em mais detalhes para ver se é possível prever quão eficaz um fago será em uma determinada cepa bacteriana. O primeiro estágio foi estabelecer um conjunto de dados de qualidade de interações entre 403 cepas diversas de Escherichia coli e 96 fagos. Este trabalho levou mais de dois anos.

"Colocamos fagos em contato com bactérias em cultura e observamos quais bactérias foram mortas. Estudamos 350.000 interações e identificamos com sucesso as características no genoma bacteriano que provavelmente predizem a eficácia do fago", resume Aude Bernheim, último autor do estudo e chefe do laboratório de Diversidade Molecular de Microrganismos do Instituto Pasteur.

"Ao contrário do que pensávamos inicialmente, a capacidade dos fagos de infectar bactérias, o que indica sua eficácia, é determinada por receptores na superfície bacteriana e não por mecanismos de defesa antiviral bacteriana", continua Florian Tesson, coautor do artigo e aluno de doutorado no laboratório de Diversidade Molecular de Micróbios do Instituto Pasteur e no laboratório IAME da Universidade Paris Cité-Inserm.

Essa análise precisa e abrangente dos mecanismos de interação entre bactérias e fagos permitiu que os bioinformatas da equipe projetassem um programa de inteligência artificial otimizado e eficaz. O programa é baseado em uma análise do genoma bacteriano, especialmente as regiões envolvidas na codificação de receptores de membrana bacteriana — a porta de entrada para fagos.

"Não estamos lidando com uma 'caixa preta', e é isso que torna nosso modelo de IA tão eficaz. Sabemos exatamente como ele funciona, e isso nos ajuda a melhorar seu desempenho", diz Hugo Vaysset, coautor do artigo e aluno de doutorado no laboratório de Diversidade Molecular de Microrganismos do Institut Pasteur.

Após mais de dois anos de desenvolvimento e treinamento, o modelo de IA foi capaz de prever corretamente a eficácia dos fagos no tratamento da bactéria E. coli no conjunto de dados em 85% dos casos, simplesmente analisando o DNA bacteriano. "Este resultado excedeu nossas expectativas", diz Bernheim.

Para levar sua pesquisa mais adiante, os cientistas testaram o modelo em uma nova coleção de cepas bacterianas de E. coli responsáveis por pneumonia e selecionaram um "coquetel" personalizado de três fagos para cada um deles. Em 90% dos casos, os fagos especificamente escolhidos pela IA foram bem-sucedidos e destruíram as bactérias.

Este método, que pode ser facilmente transferido para laboratórios hospitalares, abre caminho nos próximos anos para uma estratégia pela qual uma seleção personalizada de tratamentos com fagos pode ser feita rapidamente se for diagnosticada uma infecção bacteriana por Escherichia coli altamente resistente a antibióticos.

"Ainda precisamos testar o efeito dos fagos em diferentes ambientes, mas a prova de conceito foi estabelecida. Esperamos poder estendê-lo a outras bactérias patogênicas , já que nosso modelo de IA foi projetado para se adaptar facilmente a outros cenários com o objetivo de oferecer tratamentos personalizados de terapia de fagos no futuro", conclui Bernheim.


Mais informações: Baptiste Gaborieau et al, Predição de interações fago-hospedeiro em nível de cepa no gênero Escherichia usando apenas informações genômicas, Nature Microbiology (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01832-5

Informações do periódico: Nature Microbiology 

 

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