Os rápidos avanços cienta­ficos que se seguiram ao mapeamento do genoma humano revelaram o quanto incrivelmente complexo éo mundo da genanãtica. Agora sabemos que as protea­nas não são apenas produtos de genes, mas também interagem com os genes, influenciando e regulando o ritmo de sua expressão. Um exemplo ta­pico disso são os fatores de transcrição, que iniciam a transcrição de genes do DNA em mRNA - o primeiro passo para a produção de uma protea­na.

Mas como os genes "sabem" quando ligar, o que fazer e quando parar? Como eles funcionam como parte de uma intrincada maquinaria molecular sem serem confundidos com outros genes pra³ximos? Essas são as questões que impulsionam um novo estudo do professor Denis Duboule, que dirige grupos de pesquisa na EPFL e na Universidade de Genebra. Seu trabalho foi publicado na Genes & Development .

Rita Amandio, Leo Beccari e seus colegas deste laboratório estavam interessados ​​em uma protea­na de dedo de zinco especa­fica conhecida como CTCF, que épeculiar porque érealmente uma protea­na multifuncional; dependendo das necessidades da canãlula, ele pode ativar a transcrição do gene ou reprimi-lo.

No genoma, existem locais específicos onde o CTCF pode se ligar, os quais desempenham papanãis importantes no empacotamento do DNA no núcleo da canãlula como cromatina. Mas o que interessou aos pesquisadores foi que o CTCF e seus locais de ligação também podem bloquear a comunicação entre sequaªncias curtas de DNA conhecidas como promotores e intensificadores de genes . Os potenciadores são onde as protea­nas ativadoras se ligam para aumentar a probabilidade de um gene ser transcrito; os promotores são onde os fatores de transcrição se ligam para iniciar o processo.

Os pesquisadores usaram uma estratanãgia baseada na tecnologia CRISPR / Cas9 para interromper cinco locais conta­guos onde os CTCFs se ligam ao genoma, para controlar a ativação de uma familia de genes conhecida como cluster HoxD. Esses genes codificam protea­nas importantes na organização das estruturas durante o desenvolvimento do embria£o de mama­fero. Os fatores de transcrição também são altamente conservados, o que significa que eles não diferem significativamente entre as espanãcies de vertebrados.

O estudo mostrou que os locais de ligação do CTCF dentro dos clusters Hox são necessa¡rios para os potenciadores serem capazes de selecionar os subgrupos certos de genes-alvo, especialmente se esses potenciadores são remotos e não nas proximidades como seus genes-alvo.

Mas, dada a função dupla do CTCF, nem todos os seus locais de ligação atuam para promover a ativação do gene e alguns tem um efeito inibitório na transcrição do gene , concluiu o estudo. As duas funções parecem depender do tipo de tecido em que os genes operam, o que significa que alguns locais de ligação do CTCF podem exibir atividades opostas em diferentes tecidos.

O estudo revelou que, embora os sites CTCF dentro do cluster Hox atuem em várias funções, todos juntos contribuem para a criação do que éconhecido como "fronteira TAD" (TAD significa "doma­nio topologicamente associado). Esta éuma regia£o definida no genoma dentro do qual os genes podem interagir uns com os outros, ajudando a organizar a enorme complexidade da "dança genanãtica".

"A variedade de tarefas descobertas para esses locais do CTCF pode explicar sua incra­vel conservação evolutiva entre os aglomerados Hox de todos os vertebrados", concluem os autores.