a‰ um feito de três décadas: os químicos da Harvard University conseguiram o que um novo jornal chama de “marco na descoberta de medicamentos” com a sa­ntese total de halicondrina. Conhecida por ser um potente agente anticâncer em estudos com camundongos e encontrada naturalmente em esponjas do mar - embora apenas em quantidades minaºsculas - a classe de moléculas da halicondrina étão diabolicamente complexa que nunca foi sintetizada em escala significativa no laboratório.

Liderados por Yoshito Kishi , Morris Loeb Professor de Quí­mica emanãrito  do Departamento de Quí­mica e Biologia Quí­mica da Harvard, os pesquisadores já sintetizaram quantidades suficientes de E7130, um candidato a fa¡rmaco da classe halicondrina, para permitir pela primeira vez estudos rigorosos de sua atividade biológica. propriedades farmacola³gicas e efica¡cia, todas conduzidas em colaboração com pesquisadores da empresa farmacaªutica japonesa Eisai.

A molanãcula sofreu um desenvolvimento extraordinariamente rápido e já estãosendo testada em um ensaio cla­nico de Fase I no Japa£o, sob licena§a do Escrita³rio de Desenvolvimento Tecnola³gico de Harvard (OTD) para Eisai. A empresa espera iniciar um segundo teste cla­nico nos EUA no devido tempo. Os resultados do Laborata³rio Kishi, conduzidos a  conclusão atravanãs de uma intensa colaboração de pesquisa de três anos com a Eisai, são publicados hoje em Scientific Reports, um dia¡rio Nature de acesso aberto. O artigo relata a sa­ntese total da molanãcula altamente potente de halicondrina E7130 - 11,5 gramas, com 99,81% de pureza - e caracteriza seu modo de ação. Em estudos pré-clínicos, a equipe de pesquisa identificou-a não apenas como um inibidor da dina¢mica dos microtaºbulos, como foi reconhecido anteriormente, mas também como um novo agente para direcionar o microambiente tumoral.

"Passamos décadas em pesquisa ba¡sica e fizemos um progresso muito drama¡tico", disse Kishi, cujo laboratório, desde 1978, recebeu apoio significativo e sustentado do Instituto Nacional do Ca¢ncer (NCI) dos Institutos Nacionais de Saúde para estudar a sa­ntese de produtos naturais.

A estrutura da molanãcula E7130 completa derivada da sa­ntese total éparticularmente difa­cil de replicar, pois possui 31 centros quirais, pontos assimanãtricos que devem ser orientados corretamente. Em outras palavras, existem cerca de 4 bilhaµes de maneiras de errar.

Quando o produto natural foi identificado pela primeira vez há33 anos por pesquisadores japoneses, despertou interesse imediato. "Naquela anãpoca, eles perceberam que as halicondrinas pareciam excessivamente potentes", lembra Takashi Owa, diretor de criação de medicamentos e diretor de descoberta do grupo de nega³cios de oncologia da Eisai e co-autor do artigo. Com o tempo, os investigadores do NCI que testaram pequenas quantidades reconheceram que estava afetando a formação de microtaºbulos, que são essenciais para a divisão celular. "Devido a  estrutura muito original do produto natural, muitas pessoas estavam interessadas no modo de ação, e os pesquisadores queriam fazer um estudo cla­nico", explica Owa. “Mas a falta de fornecimento de drogas impediu que eles fizessem isso. Assim, 30 anos se passaram, infelizmente, mas o professor Kishi éum pioneiro neste campo'.

Ao longo dos anos, o Laborata³rio Kishi avançou manãtodos de sa­ntese convergente, o que permite que moléculas complexas sejam montadas a partir de subunidades em vez de serem construa­das linearmente. Outra inovação, agora conhecida como a reação Nozaki-Hiyama-Kishi, protegeu os grupos funcionais altamente reativos enquanto eles estavam sendo montados. E em 1992, Kishi e seus colegas conseguiram a primeira sa­ntese total de uma molanãcula de halicondrina(halicondrina B). O processo exigiu uma sequaªncia de mais de 100 reações químicas e produziu menos de 1% de rendimento global. Foi uma grande conquista, no entanto, e uma versão simplificada dessa molanãcula, a eribulina, tornou-se uma droga que trata o câncer de mama metasta¡tico e o lipossarcoma, agora comercializado pela Eisai. Desde então, o laboratório de Kishi estãoenvolvido em pesquisas ba¡sicas sobre sa­ntese orga¢nica, incluindo descoberta e desenvolvimento de novas reações que podem ser usadas em um esta¡gio avana§ado de sa­ntese.

“Em 1992, era impensa¡vel sintetizar uma quantidade grama de uma halicondrina”, diz Kishi, “mas hátrês anos a propusemos a Eisai. A sa­ntese orga¢nica avançou para esse na­vel, mesmo com a complexidade molecular que era intoca¡vel hávários anos. Estamos muito satisfeitos em ver que nossas descobertas ba¡sicas de química tornaram possí­vel sintetizar este composto em larga escala ”.

"a‰ uma conquista realmente sem precedentes da sa­ntese total, uma especial", diz Owa. “Ninguanãm foi capaz de produzir halicondrinas em uma escala de 10 gramas. Um miligrama, éisso. Eles completaram uma sa­ntese total nota¡vel, permitindo-nos iniciar um ensaio cla­nico do E7130 ”.

O relatório da equipe de relatórios cienta­ficos descreve os resultados de estudos realizados in vitro  e in vivo , em modelos animais, que lana§am luz sobre o modo de ação complexo da molanãcula. A equipe mostrou que o E7130 pode aumentar as células endoteliais positivas para CD31 intratumorais e reduzir os fibroblastos associados ao câncer α-SMA-positivos, componentes do microambiente tumoral que podem estar envolvidos na transformação para malignidade.

“A experiência do professor Kishi nos proporcionou uma oportunidade única e empolgante de testar a molanãcula em nossos sistemas”, diz Owa. “Eu nunca experimentei esse tipo de colaboração eficiente e rápida. Apenas uma colaboração de três anos levou isso da fase de descoberta ao desenvolvimento cla­nico de uma molanãcula tão complexa, com um mecanismo e modo de ação muito aºnicos. Para mim, esse éum tipo de hista³rico no desenvolvimento de drogas ”.

"A colaboração entre os cientistas da Eisai e Harvard éum exemplo da academia e da indústria trabalhando juntas para acelerar o desenvolvimento de uma nova classe de terapias que podem atender a importantes necessidades médicas não atendidas", diz Vivian Berlin, diretora de parcerias estratanãgicas em DTA de Harvard. . “O espa­rito colaborativo e a transparaªncia do relacionamento contribua­ram enormemente para o sucesso do projeto”.