Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research e da Universidade de Amsterdã alcançou um objetivo importante em virologia: mapear, em alta resolução, proteínas críticas que cravam a superfície do vírus da hepatite C (HCV) e permitem que ele entre nas células hospedeiras.

A descoberta, relatada na Science em 21 de outubro de 2022, detalha os principais locais de vulnerabilidade do vírus – locais que agora podem ser direcionados efetivamente com vacinas.

"Esta informação estrutural há muito procurada sobre o HCV coloca uma riqueza de observações anteriores em um contexto estrutural e abre caminho para o design racional de vacinas contra esse alvo incrivelmente difícil", diz o coautor sênior do estudo Andrew Ward, Ph.D., professor no Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Research.

O estudo foi o produto de uma colaboração de vários anos que incluiu o laboratório Ward, o laboratório de Gabriel Lander, Ph.D. (também professor do Departamento de Biologia Integrativa Estrutural e Computacional da Scripps Research); o laboratório de Rogier Sanders, Ph.D., da Universidade de Amsterdã; e o laboratório de Max Crispin, DPhil, da Universidade de Southampton.

Estima-se que cerca de 60 milhões de pessoas em todo o mundo - incluindo cerca de dois milhões de americanos - tenham infecções crônicas pelo HCV. O vírus infecta as células do fígado , geralmente estabelecendo uma infecção "silenciosa" por décadas até que os danos no fígado se tornem graves o suficiente para causar sintomas. É uma das principais causas de doença hepática crônica, transplantes de fígado e cânceres primários de fígado.

As origens do vírus são incertas, mas acredita-se que tenha surgido há pelo menos várias centenas de anos e, eventualmente, se espalhou globalmente – especialmente por meio de transfusões de sangue – na segunda metade do século 20. Embora o vírus tenha sido eliminado principalmente dos bancos de sangue após sua descoberta inicial em 1989, ele continua a se espalhar principalmente pelo compartilhamento de agulhas entre usuários de drogas intravenosas em países desenvolvidos e pelo uso de instrumentos médicos não esterilizados em países em desenvolvimento. Os principais medicamentos antivirais para o HCV são eficazes, mas muito caros para tratamento em larga escala.

Uma vacina eficaz poderia eventualmente eliminar o HCV como um fardo para a saúde pública. No entanto, tal vacina nunca foi desenvolvida – em grande parte devido à extraordinária dificuldade em estudar o complexo de proteínas do envelope do HCV, que é feito de duas proteínas virais chamadas E1 e E2.

"O complexo E1E2 é muito frágil - é como um saco de espaguete molhado, sempre mudando de forma - e é por isso que tem sido extremamente desafiador criar imagens em alta resolução", diz a co-primeira autora Lisa Eshun-Wilson, Ph.D., pesquisador associado de pós-doutorado nos laboratórios Lander e Ward da Scripps Research.

No estudo, os pesquisadores descobriram que poderiam usar uma combinação de três anticorpos anti-HCV amplamente neutralizantes para estabilizar o complexo E1E2 em uma conformação natural. Anticorpos amplamente neutralizantes são aqueles que são capazes de proteger contra uma ampla gama de cepas virais, ligando-se a locais relativamente não variáveis ??no vírus de maneiras que interrompem o ciclo de vida viral.

Os pesquisadores criaram imagens do complexo proteico estabilizado por anticorpos usando microscopia eletrônica de baixa temperatura. Com a ajuda de um software avançado de análise de imagem, os pesquisadores conseguiram gerar um mapa estrutural E1E2 de clareza e extensão sem precedentes – em resolução de escala quase atômica.

Os detalhes incluíram a maioria das estruturas das proteínas E1 e E2, incluindo a interface chave E1/E2 e os três sítios de ligação ao anticorpo. Os dados estruturais também iluminaram o emaranhado de moléculas de "glicano" relacionadas ao açúcar no topo de E1E2. Os vírus costumam usar glicanos para se proteger do sistema imunológico de um hospedeiro infectado, mas, neste caso, os dados estruturais mostraram que os glicanos do HCV aparentemente têm outro papel fundamental: ajudar a manter o complexo E1E2 coeso.

Ter esses detalhes do E1E2 ajudará os pesquisadores a projetar racionalmente uma vacina que elicia poderosamente esses anticorpos para bloquear a infecção pelo HCV.

"Os dados estruturais também devem nos permitir descobrir os mecanismos pelos quais esses anticorpos neutralizam o HCV", diz a co-primeira autora Alba Torrents de la Peña, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado no laboratório Ward.