As enzimas são catalisadores biológicos de ocorrência natural, que permitem as transformações químicas necessárias para o funcionamento de nossos corpos – desde a tradução do código genético em proteínas até a digestão dos alimentos. Embora a maioria das enzimas sejam proteínas, algumas dessas reações cruciais são catalisadas pelo RNA, um primo químico do DNA, que pode se dobrar em enzimas conhecidas como ribozimas. Algumas classes de ribozimas são capazes de atingir sequências específicas em outras moléculas de RNA e cortá-las com precisão.

Em 2014, o Dr. Alex Taylor e seus colegas descobriram que o material genético artificial conhecido como XNA – em outras palavras, alternativas químicas sintéticas para RNA e DNA não encontradas na natureza – poderia ser usado para criar as primeiras enzimas totalmente artificiais do mundo, que Taylor chamou de XNAzymes. .

No início, os XNAzymes eram ineficientes, exigindo condições de laboratório irrealistas para funcionar. No início deste ano, no entanto, seu laboratório relatou uma nova geração de XNAzymes , projetada para ser muito mais estável e eficiente sob condições dentro das células. Essas enzimas artificiais podem cortar moléculas longas e complexas de RNA e são tão precisas que, se a sequência-alvo diferir em apenas um único nucleotídeo (a unidade estrutural básica do RNA), elas reconhecerão que não devem cortá-la. Isso significa que eles podem ser programados para atacar RNAs mutantes envolvidos em câncer ou outras doenças, deixando as moléculas de RNA normais em paz.

Agora, em pesquisa publicada hoje na Nature Communications, Taylor e sua equipe do Cambridge Institute of Therapeutic Immunology & Infectious Disease (CITIID), Universidade de Cambridge, relatam como usaram essa tecnologia para 'matar' com sucesso o SARS-CoV-2 vivo vírus.

Taylor, um membro do Sir Henry Dale e pesquisador afiliado no St John's College, em Cambridge, disse: “Simplificando, XNAzymes são tesouras moleculares que reconhecem uma sequência específica no RNA e depois o cortam. Assim que os cientistas publicaram a sequência de RNA do SARS-CoV-2, começamos a escanear procurando sequências para nossos XNAzymes atacarem.”

Embora essas enzimas artificiais possam ser programadas para reconhecer sequências específicas de RNA, o núcleo catalítico da XNAzyme – o maquinário que opera as 'tesouras' – não muda. Isso significa que a criação de novos XNAzymes pode ser feita em muito menos tempo do que normalmente leva para desenvolver medicamentos antivirais.

Como explicou Taylor: “É como ter uma tesoura em que o design geral permanece o mesmo, mas você pode trocar as lâminas ou cabos dependendo do material que deseja cortar. O poder dessa abordagem é que, mesmo trabalhando sozinho no laboratório no início da pandemia, consegui gerar e rastrear um punhado desses XNAzymes em questão de dias.”

Taylor então se uniu ao Dr. Nicholas Matheson para mostrar que seus XNAzymes eram ativos contra o vírus SARS-CoV-2 vivo, aproveitando o laboratório de nível 3 de contenção de última geração do CITIID - a maior instalação acadêmica para estudar agentes biológicos de alto risco como o SARS-CoV-2 no país.

“É realmente encorajador que pela primeira vez – e este tem sido um grande objetivo do campo – realmente os tenhamos trabalhando como enzimas dentro das células e inibindo a replicação do vírus vivo”, disse o Dr. Pehuén Pereyra Gerber, que realizou os experimentos em SARS-CoV-2 no laboratório de Matheson.

“O que mostramos é uma prova de princípio, e ainda é cedo”, acrescentou Matheson, “vale a pena lembrar, no entanto, que as vacinas Pfizer e Moderna COVID-19 incrivelmente bem-sucedidas são baseadas em moléculas sintéticas de RNA - então é um campo realmente excitante e em rápido desenvolvimento, com enorme potencial.”

Taylor verificou as sequências virais alvo em bancos de dados de RNAs humanos para garantir que não estivessem presentes em nosso próprio RNA. Como os XNAzymes são altamente específicos, isso deve, em teoria, evitar alguns dos efeitos colaterais "fora do alvo" que terapias moleculares semelhantes e menos precisas podem causar, como toxicidade hepática.

O SARS-CoV-2 tem a capacidade de evoluir e alterar seu código genético, levando a novas variantes contra as quais as vacinas são menos eficazes. Para contornar esse problema, Taylor não apenas alvejou regiões do RNA viral que sofrem mutações com menos frequência, mas também projetou três das XNAzymes para se automontar em uma 'nanoestrutura' que corta diferentes partes do genoma do vírus.

“Estamos mirando em várias sequências, portanto, para o vírus escapar da terapia, ele teria que sofrer mutações em vários locais ao mesmo tempo”, disse ele. “Em princípio, você poderia combinar muitos desses XNAzymes em um coquetel. Mas mesmo que surja uma nova variante capaz de contornar isso, porque já temos o núcleo catalítico, podemos produzir rapidamente novas enzimas para nos mantermos à frente”.

O XNAzymes pode potencialmente ser administrado como medicamento para proteger as pessoas expostas ao COVID-19, para evitar que o vírus se instale ou para tratar pacientes com infecção, ajudando a livrar o corpo do vírus. Esse tipo de abordagem pode ser particularmente importante para pacientes que, devido a um sistema imunológico enfraquecido, lutam para eliminar o vírus por conta própria .

O próximo passo para Taylor e sua equipe é fazer XNAzymes ainda mais específicos e robustos – “à prova de balas”, diz ele – permitindo que permaneçam no corpo por mais tempo e funcionem como catalisadores ainda mais eficazes, em doses menores.

A pesquisa foi financiada pelo Wellcome Trust, Royal Society, Medical Research Council, NHS Blood and Transplant e Addenbrooke's Charitable Trust.