Em uma descoberta com implicações para a crise de resistência a medicamentos, os pesquisadores da Princeton Engineering isolaram um composto que mata bactérias que podem causar infecções incuráveis.

O composto, chamado cloacaenodin (chloa-say-nodin), é uma cadeia curta de aminoácidos conhecida como peptídeo laço, codificada por bactérias que habitam o intestino como um mecanismo de defesa. Os peptídeos fazem todos os tipos de coisas no corpo e têm sido usados ??em uma ampla gama de tratamentos médicos. Esse peptídeo funciona atacando bactérias rivais e é um assassino muito potente, de acordo com A. James Link, professor de engenharia química e biológica. Se aproveitado pela ciência, pode ser redirecionado para combater infecções que não são tratáveis ??pelos medicamentos atuais.

Quando liberado, o peptídeo se liga às enzimas produtoras de RNA de uma célula-alvo e desliga as funções celulares básicas. Ele visa um grupo especialmente temível de patógenos pertencentes ao gênero Enterobacter, que o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) identificou como o principal fator em uma crise global acelerada: infecções bacterianas que cada vez mais não respondem aos antibióticos convencionais .

“[Este peptídeo] não apenas mata cepas históricas de Enterobacter disponíveis no mercado, mas também mata cepas de Enterobacter que realmente vieram de pacientes no hospital e que são resistentes a medicamentos”, disse Link, que publicou um artigo sobre as descobertas. em Doenças Infecciosas SCA.

O grupo de pesquisa de Link descobriu vários peptídeos nesta mesma classe – estruturados com um anel amarrado a uma cauda que se enrosca de volta no anel, como um laço em um truque de rodeio – que mostram propriedades antibacterianas promissoras.

Ele disse que a cloacaenodina é única porque pode matar cepas resistentes a medicamentos clinicamente relevantes, tornando-a um assunto promissor para o desenvolvimento de antibióticos. A descoberta também sugere que suas técnicas de mineração de peptídeos e biologia sintética podem revelar mais compostos antimicrobianos com forte potencial de desenvolvimento de medicamentos, um passo essencial para conter a crescente crise das superbactérias.

"Se for produzido por uma espécie de Enterobacter, provavelmente matará outras espécies de Enterobacter. Portanto, é esse tipo de culpa por abordagem de associação", disse Link. Isso dá aos pesquisadores uma maneira de priorizar os hits de mineração de peptídeos, uma vez que os peptídeos codificados em cepas relacionadas a patógenos têm maior probabilidade de ter bioatividade interessante, disse ele.

Desde que a febre de Anne Miller cedeu em 14 de março de 1942, tornando-a a primeira pessoa a ser salva por um antibiótico, os seres humanos simultaneamente evitam bactérias mortais no curto prazo e salvam milhões de vidas, mas também tornam as infecções mais difíceis de tratar no futuro. longo prazo. Chame isso de lei das consequências não intencionais. Alguns micróbios evoluíram rapidamente para sobrepujar nossos melhores esforços para destruí-los.

O CDC identificou algumas espécies de Enterobacter como uma ameaça particularmente urgente. Embora inofensivas no intestino humano, onde são comuns, quando essas bactérias entram nas vias aéreas ou no trato urinário, podem causar infecções graves. Muitos fogem de todos os medicamentos conhecidos, incluindo uma classe altamente eficaz de antibióticos conhecidos como carbapenêmicos.

A chamada resistência a múltiplas drogas aumentou nas últimas duas décadas. Infecções intratáveis ??agora ceifam cerca de um milhão de vidas a cada ano, com esse número projetado para superar o número de mortes por câncer e chegar a 10 milhões por ano até 2050, de acordo com um relatório de 2019 das Nações Unidas.

As forças do mercado agravam o problema, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). As grandes empresas farmacêuticas têm fortes incentivos financeiros para buscar tratamentos para doenças crônicas, nas quais a demanda dos pacientes se estende ao longo dos anos. Como as infecções são tratadas em intervalos curtos e finitos, os lucros de novos antibióticos são relativamente limitados.

Além disso, para retardar a dinâmica de resistência aos medicamentos, os médicos tendem a usar medicamentos mais novos somente depois que os medicamentos mais antigos falham, levando a uma demanda lenta por pequenas empresas. E muitos novos antibióticos não apresentam uma clara vantagem sobre medicamentos mais baratos e conhecidos. Na última década, várias empresas iniciantes de biotecnologia de alto perfil com tratamentos antibióticos aprovados pela FDA entraram em colapso sob essas condições econômicas.

Tudo isso reduziu a velocidade do pipeline de desenvolvimento de antibióticos. A OMS chamou as perspectivas de "desanimadoras". Um relatório recente disse que a "falta de diversos compostos adequados para o tratamento bacteriano" e a "ausência de matéria química nova e adequada para servir como guia para a descoberta de medicamentos é um grande gargalo na descoberta de antibióticos".

A organização sem fins lucrativos CARB-X, administrada pela Universidade de Boston, disse que o desenvolvimento de novas classes de antibióticos é a melhor estratégia para atender a essa necessidade urgente. "Você precisa de uma diversidade de produtos", disse Erin Jorgensen, chefe de pesquisa do CARB-X. "Você precisa de antibióticos - coisas que matam as bactérias quando você tem uma infecção - e você precisa de diferentes classes, várias classes."

Mais de 20 classes de antibióticos foram comercializados nas duas décadas após a recuperação milagrosa de Anne Miller. Mas desde 1962 apenas duas novas classes de antibióticos chegaram ao mercado, e nenhuma delas trata os tipos mais resistentes de infecções.

"Uma coisa é matar bactérias", disse Drew Carson, um Ph.D. do quarto ano. estudante de engenharia química e biológica e primeiro autor do artigo. "Outra coisa é matar bactérias que podem realmente deixar as pessoas realmente doentes."

Embora a cloacaenodina mostre fortes propriedades antibacterianas, é apenas o primeiro de muitos passos para um novo tratamento. Determinar a segurança de um composto é difícil e caro, e passar dos testes iniciais até o processo regulatório leva no mínimo 10 anos. Jorgensen disse que, historicamente, alguns peptídeos se mostraram tóxicos para os rins, inibindo seu uso em medicamentos. Mas os peptídeos com atividade seletiva de bactérias que não prejudicam as células animais provavelmente não terão essa toxicidade, de acordo com Link.

Mas este novo composto mostra propriedades antibacterianas promissoras e os pesquisadores apenas começaram a considerar o que vem a seguir. Eles planejam começar testando-o em modelos de infecção animal para confirmar que pode eliminar a infecção e que é seguro para as células animais. Mais amplamente, no entanto, a descoberta deste composto sugere que Link e sua equipe desenvolveram um kit de ferramentas de mineração de peptídeos que revelará muitos outros compostos interessantes no futuro, e não há como dizer aonde isso levará.

"A maneira como encontramos esses peptídeos é observando a sequência do genoma de um organismo", disse Link. "Se você nos der qualquer sequência de DNA, podemos descobrir com muita rapidez e precisão se há um peptídeo laço codificado dentro dele. Também sabemos sobre certas sequências dentro dos peptídeos laço, o que significa que há uma boa chance de serem antimicrobianos. E isso é como nos concentramos neste."

Link disse que existem milhares de sequências do genoma de Enterobacter que foram inseridas em bancos de dados científicos, e o peptídeo laço que sua equipe descobriu é encontrado em apenas um punhado. Um desses organismos veio de um paciente hospitalizado que teve uma infecção pulmonar. E por causa de sua abordagem de culpa por associação para encontrar o peptídeo, eles sabiam que provavelmente mataria muitos organismos relacionados que não têm exatamente os mesmos genes.

"Nós testamos contra cerca de uma dúzia de cepas e vimos atividade", disse Link, referindo-se à atividade antibacteriana. "Mas potencialmente tem atividade contra várias centenas e talvez até milhares desses isolados sequenciados de Enterobacter."