Muitas células cancerígenas nunca deixam seus tumores originais. Algumas células cancerígenas desenvolvem a capacidade de migrar para outros tecidos, mas uma vez lá não conseguem formar novos tumores e, portanto, permanecem dormentes. As células cancerígenas mais mortais são aquelas que podem não apenas migrar, mas também prosperar e se multiplicar em tecidos distantes.

Esses metastáticos células cancerígenas metastáticas são responsáveis ??pela maioria das mortes associadas ao câncer. Compreender o que permite a metástase de algumas células cancerígenas – espalhar e formar novos tumores – é um objetivo importante para os pesquisadores, pois os ajudará a desenvolver terapias para prevenir ou reverter essas ocorrências mortais.

Pesquisas anteriores do membro do Whitehead Institute, Robert Weinberg, e outros, sugerem que as células cancerígenas são mais capazes de formar tumores metastáticos quando as células estão em um estado específico chamado estado quase mesenquimal (qM). Uma nova pesquisa de Weinberg e Arthur Lambert, que já foi pós-doutorando no laboratório de Weinberg e agora diretor associado de medicina translacional da AstraZeneca, identificou duas moléculas reguladoras de genes como importantes para manter as células cancerígenas no estado qM.

A pesquisa, publicada na revista Developmental Cell em 19 de dezembro, mostra que essas moléculas, ?Np63 e p73, permitem que as células de câncer de mama formem novos tumores em camundongos e ilumina aspectos importantes de como isso acontece.

As células entram no estado qM passando pela transição epitelial-mesenquimal (EMT), um processo de desenvolvimento que pode ser cooptado por células cancerígenas. No EMT, as células transitam de um estado epitelial para um espectro de estados mais mesenquimais, o que permite que elas se tornem mais móveis e agressivas. As células no estado qM passaram apenas parcialmente pelo EMT, tornando-se mais, mas não totalmente, mesenquimais. Esse meio-termo é perfeito para a metástase, enquanto as células em qualquer extremidade do espectro - células excessivamente epiteliais ou excessivamente mesenquimais - perdem suas habilidades metastáticas.

Lambert e seus colegas queriam entender mais sobre como as células- tronco cancerígenas , que podem semear metástases e tumores recorrentes, permanecem em um estado qM propenso a metástases. Eles analisaram como a atividade do gene era regulada nessas células e identificaram dois fatores de transcrição – moléculas que influenciam a atividade dos genes-alvo – como importantes. Um dos fatores de transcrição , ?Np63, parecia controlar mais diretamente a capacidade das células-tronco do câncer de manter um estado qM. A outra molécula, p73, parecia ter um papel semelhante porque pode ativar ?Np63. Quando qualquer um dos fatores de transcrição foi inativado, as células-tronco cancerígenas transitaram para o extremo oposto do espectro EMT e, portanto, foram incapazes de metastatizar.

Em seguida, os pesquisadores analisaram quais genes ?Np63 regulam em células-tronco cancerígenas. Eles esperavam encontrar um padrão de regulação genética semelhante ao que veriam em células-tronco saudáveis ??da mama. Em vez disso, eles encontraram um padrão muito parecido com o que se veria em células envolvidas na cicatrização e regeneração de feridas. Notavelmente, ?Np63 estimula a sinalização de EGFR, que é usada na cicatrização de feridas para promover a rápida multiplicação de células.

"Embora não seja o que esperávamos ver, faz muito sentido porque o processo de metástase requer proliferação ativa", diz Lambert. "As células cancerígenas metastáticas precisam das propriedades das células-tronco - como a capacidade de auto-renovação e diferenciação em diferentes tipos de células - e a capacidade de multiplicar seus números para desenvolver novos tumores".

Essa descoberta pode ajudar a explicar por que as células qM são tão boas em metástase. Somente no estado qM as células podem estimular fortemente a sinalização do EGFR e assim promover sua própria proliferação.

"Este trabalho nos dá uma compreensão mecanicista do que é sobre o estado quase mesenquimal que impulsiona o crescimento do tumor metastático ", diz Weinberg, que também é o Daniel K. Ludwig Professor de Pesquisa do Câncer no Instituto de Tecnologia de Massachusetts.

Os pesquisadores esperam que esses insights possam eventualmente contribuir para terapias que previnem a metástase. Eles também esperam realizar mais pesquisas sobre o papel do ?Np63. Por exemplo, este trabalho iluminou uma possível conexão entre ?Np63 e a ativação de células cancerígenas adormecidas, as células que viajam para novos tecidos, mas não podem proliferar depois de chegarem lá. Essas células adormecidas são vistas como bombas-relógio, pois a qualquer momento elas podem despertar.

Lambert espera que mais pesquisas possam revelar novos insights sobre o que faz com que as células cancerígenas dormentes eventualmente ganhem a capacidade de desenvolver tumores, aumentando nossa compreensão dos mecanismos do câncer metastático .