Os produtos biológicos, uma classe de terapêutica derivada de organismos vivos, oferecem enormes vantagens aos pacientes que lutam contra doenças e distúrbios desafiadores. Tratamentos baseados em produtos biológicos podem estimular o sistema imunológico a conter ataques de infecções ou direcionar vias específicas para bloquear a formação de tumores.

“Essas drogas, que existem há apenas 20 anos, fazem mágica”, diz Amir Erfani, pós-doutorado no Departamento de Engenharia Química (ChemE) do MIT. “Eles podem salvar milhões de pessoas em todo o mundo.”

Mas a eficácia incomparável dos produtos biológicos tem um custo. Eles podem ser difíceis de administrar, muitas vezes exigindo infusões intravenosas (IV) demoradas nas clínicas. Seja para pacientes que lutam com condições que ameaçam a vida ou para toda a vida, a perspectiva de passar horas longe de casa, a cada poucas semanas, pode ser extremamente assustadora.

Agora, um novo trabalho de uma equipe do MIT em colaboração com a empresa farmacêutica Merck, que financiou a pesquisa, sugere uma solução prática para superar a dificuldade de administrar produtos biológicos. Em um artigo recente publicado na Advanced Healthcare Materials , esses pesquisadores descrevem uma plataforma de hidrogel para a entrega de anticorpos monoclonais (MABs) – um tipo de biológico – por meio de injeção subcutânea.

Erfani é o principal autor do artigo. Os coautores incluem Jeremy M. Schieferstein, um pós-doutorando em ChemE na época do estudo, agora cientista sênior da Elektrofi; Apoorv Shanker, pós-doutorado em ChemE; Paula Hammond, Professora do Instituto e chefe da ChemE; e Patrick S. Doyle, o Robert T. Haslam (1911) Professor de Engenharia Química, bem como pesquisadores da Merck.

“Este é um marco importante”, diz Doyle. “Estamos no caminho de transformar a próxima geração de tratamento com anticorpos monoclonais e outros tipos de terapias.”

Ao contrário da maioria das drogas convencionais que são formuladas quimicamente e compostas de pequenas moléculas, os biológicos são cadeias extensas e indisciplinadas de proteínas, açúcares e segmentos de DNA, geneticamente modificados a partir de fontes vivas. Essas moléculas orgânicas gigantes não se prestam ao tipo de embalagem compacta e densa normalmente encontrada em pílulas sintetizadas ou suspensões injetáveis.

Pegue o MAB no qual Erfani e Doyle se concentraram, chamado pembrolizumab, ou pembro para abreviar. Este anticorpo único se liga a um receptor associado à mediação de respostas imunes a células tumorais e é usado em uma variedade de cânceres intratáveis. Pembro é normalmente administrado em uma solução diluída por IV durante várias horas para atingir o tipo de concentração necessária para ser eficaz. (A Merck patenteou esta formulação da droga como Keytruda.)

“Quando você tenta concentrar formulações existentes, a viscosidade das moléculas cresce astronomicamente”, diz Doyle. “Em um ponto crítico, eles começam a sentir um pelo outro e interagem para se tornar uma espécie de pasta.” Forçadas juntas, as moléculas pembro tornam-se instáveis ??e mudam sua estrutura, minando suas propriedades terapêuticas.

Assim, a equipe de pesquisadores de Doyle no Soft Matter Engineering Group começou a criar uma versão do pembro que poderia ser injetado em concentrações altas o suficiente para ser eficaz, mas em volumes pequenos o suficiente para ser administrado confortavelmente e rapidamente logo abaixo da pele (a segunda preferência de maioria dos pacientes e médicos, após a ingestão de um comprimido). Com experiência em questões de fluxo, microfluídica e formulações farmacêuticas, o laboratório estava bem equipado para o desafio.

“Esse MAB é superpegajoso e delicado, e precisávamos encontrar uma maneira de fazer com que suas moléculas se movimentassem livremente dentro de uma seringa”, diz Erfani. “A ideia que tivemos foi usar partículas de hidrogel, feitas de biopolímeros à base de açúcar e que adoram água, que fornecem um ambiente agradável onde uma proteína ficará muito feliz”, diz Doyle. “Nós os usamos para outras aplicações e eu sabia que, se conseguíssemos torná-los pequenos o suficiente, eles poderiam passar por uma agulha sem obstruí-la.” 

Os pesquisadores sabiam da literatura de toxicidade que suas cápsulas de hidrogel seriam biocompatíveis e se comportariam em uma seringa. “As partículas de hidrogel são espremidas e podem rolar umas sobre as outras e realmente fluir”, diz Erfani. Parecia fácil incorporar moléculas pembro na densidade certa para uma injeção subcutânea de um a dois milímetros. Mas, como tanto na engenharia, o diabo acabou morando nos detalhes.

“Foi complicado manter o anticorpo intacto durante o processo de fabricação e, em seguida, garantir que ele pudesse ser biologicamente eficaz à medida que se dispersasse adequadamente sob a pele”, diz Doyle. Qualquer desvio da formulação precisa do pembro integrado nas cápsulas moles de hidrogel pode tornar o MAB ineficaz ou pior.

Em uma série de experimentos que duraram quase cinco anos, o laboratório de Doyle tentou alcançar o equilíbrio certo de recursos. Seus estudos se basearam em um dispositivo caseiro que ejeta solução de biopolímero e cristais de pembro juntos primeiro no ar e depois em um banho onde eles se fundem em contas.

“Testamos muitas variáveis ??em nosso espaço de design”, diz Erfani, incluindo diferentes concentrações de pembro e a composição e pH das soluções de polímero. “O objetivo não era apenas desenvolver um medicamento em nosso laboratório, mas desenvolver um processo que pudesse ser facilmente adaptado à fabricação farmacêutica.” Com sua experiência anterior na indústria desenvolvendo tipos de MAB em estrutura cristalina estável, Erfani ajudou a empurrar a equipe para a linha de chegada. “Ele não apenas trouxe toda essa química física para o processo, mas também descobriu o design experimental e como executá-lo”, diz Doyle.

Os pesquisadores agora estão testando sua formulação pembro por meio de testes in vivo, com o objetivo de aprovação da Food and Drug Administration dos EUA nos próximos anos. Mas Doyle e seu grupo têm objetivos mais amplos para a plataforma de hidrogel que inventaram. “Acreditamos que esta plataforma é independente do MAB, o que significa que podemos obter muitas moléculas diferentes formuladas na concentração e fluidez corretas”, diz ele. "Isso é um grande negócio."

Entre as possibilidades que Doyle prevê estão uma liberação lenta e sustentada das partículas de hidrogel contendo MAB - pense semanas - após a injeção. A plataforma pode acomodar outros tipos de moléculas, como citocinas, para amplificar a resposta imune ou direcionar vias específicas do câncer. Os hidrogéis também podem incorporar dois tipos de medicamentos que melhoram as propriedades um do outro.

Erfani aponta para os potenciais impactos sociais da plataforma. “Nossa tecnologia oferece a possibilidade de melhorar a acessibilidade dos tratamentos, reduzindo a dependência do paciente em hospitais”, diz ele. Substituir as sessões IV por menos injeções de injeção única liberaria tempo nas clínicas para mais pacientes, incentivaria uma maior adesão e ainda reduziria o preço do medicamento, observa ele. As pessoas podem algum dia administrar suas próprias injeções em casa.

Erfani está especialmente intrigado com a ideia de mover muito mais medicamentos para esta plataforma, incluindo alguns que morreram no início do desenvolvimento. “Existem empresas farmacêuticas que desistiram porque não podiam ser formuladas em concentrações altas o suficiente”, diz ele. “Não seria muito empolgante reaproveitar um medicamento que salva vidas e trazê-lo de volta ao mercado?”