As descobertas, publicadas hoje na Nature Genetics , podem ajudar a informar futuros tratamentos de diabetes tipo 2, que afeta cerca de 4 milhões de pessoas no Reino Unido e mais de 460 milhões de pessoas em todo o mundo.

Vários fatores contribuem para um risco aumentado de diabetes tipo 2, como idade avançada, excesso de peso ou obesidade, inatividade física e predisposição genética. Se não for tratada, a diabetes tipo 2 pode levar a complicações, incluindo problemas nos olhos e nos pés, danos nos nervos e aumento do risco de ataque cardíaco e derrame.

Um jogador-chave no desenvolvimento da condição é a insulina, um hormônio que regula os níveis de açúcar no sangue – glicose. As pessoas com diabetes tipo 2 são incapazes de regular corretamente seus níveis de glicose, seja porque não secretam insulina suficiente quando os níveis de glicose aumentam, por exemplo, após uma refeição, ou porque suas células são menos sensíveis à insulina, um fenômeno conhecido como 'resistência a insulina'.

Até o momento, a maioria dos estudos sobre resistência à insulina se concentrou no estado de jejum – ou seja, várias horas após uma refeição – quando a insulina atua amplamente no fígado. Mas passamos a maior parte do tempo no estado alimentado, quando a insulina age em nossos tecidos musculares e adiposos.

Acredita-se que os mecanismos moleculares subjacentes à resistência à insulina após o chamado “desafio da glicose” – uma bebida açucarada ou uma refeição, por exemplo – desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do diabetes tipo 2. No entanto, esses mecanismos são mal compreendidos.

O professor Sir Stephen O'Rahilly, co-diretor do Instituto Wellcome-MRC de Ciências Metabólicas da Universidade de Cambridge, disse: “Sabemos que existem algumas pessoas com doenças genéticas raras específicas nas quais a insulina funciona completamente normalmente no estado de jejum, onde atua principalmente no fígado, mas muito mal após uma refeição, quando atua principalmente no músculo e na gordura. O que não ficou claro é se esse tipo de problema ocorre mais comumente na população em geral e se é relevante para o risco de contrair diabetes tipo 2”. 

Para examinar esses mecanismos, uma equipe internacional de cientistas usou dados genéticos de 28 estudos, abrangendo mais de 55.000 participantes (nenhum dos quais com diabetes tipo 2), para procurar as principais variantes genéticas que influenciaram os níveis de insulina medidos duas horas após uma bebida açucarada.

A equipe identificou novos 10 loci – regiões do genoma – associados à resistência à insulina após a bebida açucarada. Oito dessas regiões também foram compartilhadas com maior risco de diabetes tipo 2, destacando sua importância.

Um desses loci recém-identificados estava localizado dentro do gene que codifica o GLUT4, a proteína crítica responsável por levar a glicose do sangue para as células após a ingestão. Este locus foi associado a uma quantidade reduzida de GLUT4 no tecido muscular.

Para procurar genes adicionais que possam desempenhar um papel na regulação da glicose, os pesquisadores se voltaram para linhas celulares retiradas de camundongos para estudar genes específicos dentro e ao redor desses loci. Isso levou à descoberta de 14 genes que desempenham um papel significativo no tráfego de GLUT 4 e na captação de glicose – com nove deles nunca antes ligados à regulação da insulina.

Experimentos posteriores mostraram que esses genes influenciaram a quantidade de GLUT4 encontrada na superfície das células, provavelmente alterando a capacidade da proteína de se mover de dentro da célula para sua superfície. Quanto menos GLUT4 chegar à superfície da célula, menor será a capacidade da célula de remover a glicose do sangue.

A Dra. Alice Williamson, que realizou o trabalho enquanto estudante de doutorado no Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, disse: corpos funcionam – e em particular como, quando esses mecanismos dão errado, eles podem levar a doenças comuns, como diabetes tipo 2.”

Dado que os problemas na regulação da glicose no sangue após uma refeição podem ser um sinal precoce de aumento do risco de diabetes tipo 2, os pesquisadores esperam que a descoberta dos mecanismos envolvidos possa levar a novos tratamentos no futuro.

A professora Claudia Langenberg, diretora do Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) na Queen Mary University of London e professora de medicina computacional no Berlin Institute of Health, Alemanha, disse: “Nossas descobertas abrem um novo caminho potencial para o desenvolvimento de tratamentos para interromper o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Também mostra como estudos genéticos de testes de desafio dinâmico podem fornecer informações importantes que, de outra forma, permaneceriam ocultas”.

A pesquisa foi apoiada pela Wellcome, pelo Medical Research Council e pelo National Institute for Health and Care Research.