As futuras células cancerígenas acumulam uma série de alterações genéticas específicas de maneira previsível e sequencial anos antes de serem identificadas como pré-cancerígenas, descobriram pesquisadores da Stanford Medicine. Muitas dessas mudanças afetam os caminhos que controlam a divisão celular, a estrutura e as mensagens internas – deixando as células prontas para estragar muito antes de ocorrerem quaisquer sinais ou sintomas visíveis.

O estudo é o primeiro a observar exaustivamente a evolução natural dos primeiros estágios dos cânceres humanos, começando com células que têm uma única mutação inicial do câncer e culminando com um painel de descendentes que abrigam uma galáxia de anormalidades genéticas.

Identificar os primeiros passos associados com o desenvolvimento futuro do câncer pode não apenas facilitar o diagnóstico mais cedo do que nunca – quando um resultado mortal é apenas um piscar de olhos de uma célula desonesta – mas também pode destacar novas intervenções que podem interromper a doença em suas trilhas, o dizem os pesquisadores.

"Idealmente, encontraríamos maneiras de interceptar essa progressão antes que as células se tornem verdadeiramente cancerígenas", disse Christina Curtis, Ph.D., professora de medicina, genética e ciência de dados biomédicos. "Podemos identificar uma constelação mínima de alterações genéticas que impliquem que a célula irá progredir? E, em caso afirmativo, podemos intervir? A impressionante reprodutibilidade nas alterações genéticas que observamos de múltiplos doadores sugere que é possível."

Curtis é o autor sênior da pesquisa, publicada em 31 de maio na Nature . Os principais autores do estudo são o ex-acadêmico de pós-doutorado Kasper Karlsson, Ph.D., e o estudante de pós-graduação visitante Moritz Przybilla.

A pesquisa se baseia em trabalhos anteriores no laboratório de Curtis, indicando que algumas células de câncer de cólon aparentemente nascem para serem ruins - elas adquirem a capacidade de metástase muito antes de a doença ser detectada.

"Nossos estudos de tumores estabelecidos nos mostraram que as primeiras alterações genômicas parecem ditar o que acontece mais tarde, e que muitas dessas mudanças parecem acontecer antes da formação do tumor", disse Curtis. "Queríamos saber o que acontece nos estágios iniciais. Como uma célula cancerígena evolui e esse caminho evolucionário pode ser repetido? Se começarmos com um determinado conjunto de condições, obteremos o mesmo resultado em todos os casos?"

Os pesquisadores estudaram minúsculos aglomerados tridimensionais de células do estômago humano chamadas organoides gástricos. As células foram obtidas de pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico para tratar a obesidade. No início do estudo, os pesquisadores induziram as células ao câncer, desativando a produção de uma proteína chave associada ao câncer chamada p53, que regula quando e com que frequência uma célula se divide. As mutações no p53 são conhecidas por serem um evento precoce em muitos cânceres humanos e desencadeiam o acúmulo de alterações genéticas adicionais, incluindo mutações e alterações no número de cópias – nas quais regiões repetitivas do genoma são perdidas ou adquiridas durante a divisão celular .

Então eles esperaram.

A cada duas semanas, durante dois anos, Karlsson catalogou as mudanças genéticas que ocorriam nas células em divisão. Quando Karlsson e Przybilla analisaram os dados, descobriram que, embora as mudanças ocorressem aleatoriamente, aquelas que conferiam maior aptidão davam às células hospedeiras uma vantagem evolutiva sobre outras células no organoide. À medida que as células continuaram a se dividir e o ciclo de mutação e competição se repetiu ao longo de muitas iterações, os pesquisadores viram alguns temas comuns.

"Existem padrões reproduzíveis", disse Curtis. "Certas regiões do genoma são consistentemente perdidas muito cedo após a inativação inicial do p53. Isso foi visto repetidamente em células de experimentos independentes com o mesmo doador e entre doadores. Isso indica que essas mudanças são intrínsecas à célula, que estão conectadas evolução do tumor. Ao mesmo tempo, essas células e organoides parecem normais sob o microscópio. Eles ainda não progrediram para um câncer."

Os pesquisadores descobriram que essas mudanças iniciais geralmente ocorrem em vias biológicas que controlam quando e com que frequência uma célula se divide, que interferem na intrincada rede de sinalização interna de uma célula, coordenando os milhares de passos necessários para mantê-la funcionando sem problemas, ou que controlam a estrutura e a polaridade da célula. —sua capacidade de saber o que está "em cima" e "em baixo" e de se situar em relação às células vizinhas para formar um tecido funcional.

Os pesquisadores viram padrões semelhantes ocorrerem repetidamente em células de diferentes doadores. Como a água fluindo para baixo em leitos de riachos secos, as células traçaram caminhos testados e comprovados, ganhando força a cada nova mudança genética. Várias dessas mudanças refletem mutações observadas anteriormente no câncer de estômago e no esôfago de Barrett, uma condição pré-cancerosa que surge das células que revestem o cólon e o estômago.

“Essas mudanças ocorrem de maneira estereotipada que sugere restrições no sistema”, disse Curtis. "Há um grau de previsibilidade no nível genômico e ainda mais no nível transcriptômico - nas vias biológicas afetadas - que fornece informações sobre como esses cânceres surgem".

Curtis e seus colegas planejam repetir o estudo em diferentes tipos de células e iniciar eventos além da mutação p53.

"Estamos tentando entender exatamente o que é a transformação maligna", disse Curtis. "O que significa pegar essas células em flagrante, prestes a cair? Gostaríamos de repetir este estudo com outros tipos de tecidos e iniciando mutações para que possamos entender os primeiros eventos genéticos que ocorrem em diferentes órgãos. E gostaríamos de estudar a interação entre o hospedeiro e o ambiente. Os fatores inflamatórios desempenham um papel na promoção da progressão? Sabemos que é importante que as células nesses organoides estejam se comunicando entre si, e isso é importante para entender a progressão e resposta ao tratamento".

Pesquisadores do Karolinska Institutet, University College London e Chan Zuckerberg Biohub também contribuíram para o estudo.