Saúde

Pesquisadores encontram uma chave epigenética que desbloqueia cânceres mortais comuns
Logo no início, cada célula-tronco enfrenta uma escolha fatídica. Durante o desenvolvimento da pele, por exemplo, a epiderme embrionária começa como uma única camada de células progenitoras epidérmicas. Sua escolha é se tornar uma célula...
Por Katherine Fenz - 29/07/2023


Lesões (em verde) semelhantes ao carcinoma basocelular que foram induzidas por SOX9 na epiderme. A diferenciação anormal é mostrada em vermelho, e o azul marca os núcleos celulares. Crédito: Yihao Yang, Fuchs Lab

Logo no início, cada célula-tronco enfrenta uma escolha fatídica. Durante o desenvolvimento da pele, por exemplo, a epiderme embrionária começa como uma única camada de células progenitoras epidérmicas. Sua escolha é se tornar uma célula epidérmica madura ou mudar para se tornar uma célula folicular pilosa. Este chamado switch de destino é governado pelo fator de transcrição SOX9. Se a célula progenitora expressa SOX9, desenvolvem-se células foliculares pilosas. Se não, as células epidérmicas o fazem.

Mas há um lado sombrio do SOX9, pois está implicado em muitos dos cânceres mais mortais do mundo, incluindo pulmão, pele, cabeça e pescoço e câncer ósseo. Na pele, algumas células-tronco epidérmicas adultas aberrantes posteriormente ativam o SOX9, apesar do caminho escolhido – e nunca o desligam, iniciando um processo que, por fim, ativa os genes do câncer .

Os cientistas nunca entenderam completamente como esse resultado condenado ocorre em um nível molecular. Mas agora os pesquisadores de Rockefeller revelaram os mecanismos por trás dessa reviravolta maligna. Acontece que SOX9 pertence a uma classe especial de proteínas que governam a transferência de informação genética do DNA para o mRNA. Isso significa que ele tem a capacidade de abrir bolsões selados de material genético, ligar-se a genes anteriormente silenciosos e ativá-los. Eles publicaram seus resultados na revista Nature Cell Biology .

“Nossa descoberta fornece novos insights sobre como o câncer inviabiliza o processo de tomada de decisão cuidadosamente ajustado de uma célula-tronco, tornando impossível para ela produzir tecido normal ”, diz Elaine Fuchs, chefe do Laboratório Robin Chemers Neustein de Biologia e Desenvolvimento de Células de Mamíferos. "Também ilumina novos genes ativados por SOX9 como potenciais alvos terapêuticos."

Chaves raras para a expressão gênica

Nosso genoma não é um livro aberto. Na verdade, é mais como uma biblioteca cheia de alguns bilhões de livros que estão, em sua maioria, trancados a sete chaves – a maior parte do material genético, na verdade, permanece silenciosa dentro de pacotes de DNA não codificados e fortemente ligados, isolados por proteínas histonas em um ambiente fechado. estado. Juntos, o DNA e as histonas formam o que é chamado de cromatina fechada. Os genes que são empacotados neste material enclausurado são inacessíveis para as proteínas de transcrição, ou fatores, que o ajudariam a expressar os genes dentro dele.

Mas existem algumas chaves raras que não são simplesmente fatores de transcrição. Esses "fatores pioneiros" podem desbloquear esses pacotes genéticos. Eles possuem o superpoder de perscrutar dentro da cromatina fechada e reconhecer os locais de ligação dentro dela. Eles então recrutam outros fatores de transcrição para ajudá-los a abrir a cromatina fechada e se ligar a locais receptores no nucleossomo, que reprograma a cromatina e ativa novos genes.

Isso normalmente acontece durante os estágios iniciais de desenvolvimento, quando o destino de uma célula-tronco ainda não foi determinado. Na pele adulta, o SOX9 está normalmente associado à manutenção da identidade das células-tronco do folículo piloso adulto. É normalmente suprimido em células-tronco epidérmicas adultas. Mas esse não é o caso quando se trata de carcinomas basocelulares e espinocelulares .

"No contexto da doença, o SOX9 é reativado nas células-tronco epidérmicas adultas", diz Yihao Yang, primeiro autor do estudo.

Como esse processo pode se desenrolar passo a passo é desconhecido, diz Yang. "A reprogramação in vitro acontece muito rápido - dentro de 48 horas. Com uma janela de tempo tão curta, é difícil obter uma boa resolução na sequência de eventos."


A troca SOX9

Para descobrir, os pesquisadores criaram ratos que continham uma cópia do SOX9 que poderia ser ativada em suas células-tronco epidérmicas adultas quando os ratos foram alimentados com doxiciclina, uma droga que induziu o SOX9 transgênico.

"Nos tecidos adultos, as escolhas que foram feitas facilmente na embriogênese são totalmente suprimidas para que as células-tronco adultas cumpram sua tarefa dedicada", explica Fuchs.

Liberar o SOX9, no entanto, acabou sendo um poderoso influenciador, reprogramando progressivamente as células-tronco epidérmicas para novos destinos. "Ao expressar apenas este único fator de transcrição SOX9", diz Yang, "fomos capazes de induzir estruturas semelhantes ao carcinoma basocelular na semana seis. Na semana 12, começamos a ver lesões que se assemelhavam ao carcinoma basocelular humano".

Simultaneamente, eles rastrearam o processo epigenético acontecendo nos bastidores. Nas primeiras duas semanas, o SOX9 desativou os genes das células-tronco epidérmicas. Invertendo seu estado normal, eles começaram a ativar os genes das células-tronco do folículo piloso.

Buscando o mecanismo, os pesquisadores descobriram que, para alcançar essa mudança de destino, o SOX9 sequestrou o maquinário nuclear dos genes epidérmicos ativos e trouxe esse equipamento roubado para os genes silenciosos do folículo piloso. Em seguida, alistou outros fatores de transcrição para forçar a abertura da cromatina fechada ligada aos genes silenciosos internos, ativando-os.

"Quando o SOX9 não pôde ser regulado, as células-tronco falharam em produzir cabelo, mas continuaram proliferando e ativando vários novos fatores de transcrição , eventualmente levando a um estado de carcinoma basocelular", diz Fuchs.

Esse vaivém complicado e de mudança de identidade só foi possível porque o SOX9 é um fator pioneiro, diz Yang. "Só um fator pioneiro tem a capacidade de acessar a cromatina fechada", ressalta.

Como o SOX9 é excessivamente ativo em muitos dos cânceres mais mortais do mundo, os pesquisadores buscam maneiras de intervir em seu papel na proliferação dessas células. "Ao identificar como as proteínas que interagem com o SOX9 e seus genes-alvo mudam durante a malignidade, esperamos fazer incursões na descoberta de novos alvos de drogas para esses cânceres", diz Fuchs.


Mais informações: Yihao Yang et al, O fator pioneiro SOX9 compete por fatores epigenéticos para mudar o destino das células-tronco, Nature Cell Biology (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01184-y

Informações da revista: Nature Cell Biology 

 

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