Os cancros do pâncreas estão entre os tipos de tumores mais agressivos e mortais e, durante anos, os investigadores têm lutado para desenvolver medicamentos eficazes contra os tumores. Agora, os pesquisadores do Salk Institute identificaram um novo conjunto de moléculas que alimentam o crescimento de tumores no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), o tipo mais comum de câncer pancreático.

A nova pesquisa, publicada na Nature Communications , explica como certas mutações genéticas desencadeiam o crescimento descontrolado do câncer de pâncreas , ativando um “superintensificador” que ativa outros genes. Também mostrou a eficácia de um novo medicamento que freou o crescimento do câncer de pâncreas, bloqueando os efeitos desse superintensificador.

“Esta é a primeira vez que alguém analisa com tantos detalhes o papel dos super-intensificadores no câncer de pâncreas”, diz o autor sênior e professor da Salk, Ronald Evans, diretor do Laboratório de Expressão Gênica da Salk. “A descoberta deste super intensificador nos dá uma visão básica do PDAC e uma nova maneira de pensar em terapias”.

Os intensificadores são regiões do DNA que, quando ligadas a proteínas, aumentam a expressão dos genes. Isso resulta em níveis mais elevados de produtos proteicos desses genes. Os superintensificadores são o tipo de intensificador mais ativo e podem ser identificados por seus marcadores moleculares exclusivos. Como os superintensificadores podem ativar simultaneamente e poderosamente muitos genes, eles podem alterar rapidamente o estado de uma célula, ativando programas celulares para estimular o crescimento rápido ou alterar a identidade da célula, por exemplo.

No novo trabalho, a equipe de Evans analisou 16 linhas celulares diferentes de câncer de pâncreas humano e identificou centenas de superintensificadores diferentes. Eles identificaram um, associado ao gene hnRNPF, que era muito mais ativo nas células cancerígenas do pâncreas do que nas células saudáveis. Então, através de uma série de experimentos, o grupo mostrou como o hnRNPF desencadeia uma cascata de eventos que levam a um aumento nas quantidades globais de proteínas que as células estavam produzindo.

“Está bem estabelecido que as células cancerígenas regulam positivamente a produção de proteínas, a fim de alimentar o seu rápido crescimento”, diz a primeira autora Corina Antal, professora assistente de farmacologia na Escola de Medicina da UC San Diego, que liderou o trabalho como pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Evans. . “Agora identificamos como as células regulam esse processo no nível do super-intensificador”.

Os investigadores demonstraram que, ao eliminar o super-intensificador ou o gene hnRNPF nas linhas celulares, poderiam retardar o crescimento das células cancerígenas do pâncreas em mais de 80%.

Eles também descobriram que um medicamento experimental direcionado ao Prmt1, uma das proteínas afetadas pela ativação do hnRNPF, poderia impedir o crescimento de tumores pancreáticos isolados em laboratório e o crescimento de tumores pancreáticos em camundongos.

“Ficamos entusiasmados ao descobrir que não há muita redundância nesta via de super-intensificador, o que significa que pode haver múltiplas maneiras de impactá-la com a terapêutica”, disse Michael Downes, cientista sênior da Salk. “Se você interromper esta rede a qualquer momento, terá o mesmo efeito no bloqueio do crescimento celular.”

Além disso, a equipe descobriu que Myc, um gene relacionado ao câncer que sofre mutação em muitos tipos de câncer, incluindo o câncer de pâncreas, pode ativar o superintensificador hnRNPF. Têm sido difíceis de desenvolver medicamentos que bloqueiem eficazmente o Myc, e os novos resultados sugerem uma forma completamente diferente de parar os efeitos destas mutações do Myc – visando a via ativada pelo superintensificador.

Finalmente, os investigadores testaram células de um paciente com cancro do pâncreas e descobriram que o super-intensificador hnRNPF estava activo nestas células.

“Esses resultados demonstram claramente que este super intensificador é relevante em humanos e pode até ser usado como um marcador para monitorar a progressão do câncer de pâncreas”, disse Evans, presidente da March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento.

Mais trabalhos são necessários para descobrir se os medicamentos direcionados ao superintensificador ou às moléculas relacionadas podem ser úteis no tratamento do câncer de pâncreas em pacientes.