As vacinas de RNA contra a Covid-19 provaram ser eficazes na redução da gravidade da doença. No entanto, uma equipe de pesquisadores do MIT está trabalhando para torná-los ainda melhores. Ao ajustar o design das vacinas, os investigadores mostraram que poderiam gerar vacinas de ARN contra a Covid-19 que produzissem uma resposta imunitária mais forte, numa dose mais baixa, em ratos.

Adjuvantes são moléculas comumente usadas para aumentar a resposta imunológica às vacinas, mas ainda não foram utilizadas em vacinas de RNA. Neste estudo, os investigadores do MIT desenvolveram tanto as nanopartículas utilizadas para fornecer o antigénio da Covid-19 como o próprio antigénio, para aumentar a resposta imunitária, sem a necessidade de um adjuvante separado.

Se for desenvolvido para uso em humanos, este tipo de vacina de RNA poderá ajudar a reduzir custos, reduzir a dosagem necessária e potencialmente levar a uma imunidade mais duradoura. Os testes dos investigadores também mostraram que, quando administrada por via intranasal, a vacina induziu uma forte resposta imunitária quando comparada com a resposta provocada pela vacinação intramuscular tradicional.

“Com a vacinação intranasal, você pode ser capaz de matar Covid na membrana mucosa, antes que ela entre em seu corpo”, diz Daniel Anderson, professor do Departamento de Engenharia Química do MIT, membro do Instituto e Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT. de Engenharia Médica e Ciência (IMES) e autor sênior do estudo. “As vacinas intranasais também podem ser mais fáceis de administrar a muitas pessoas, uma vez que não requerem injeção.”

Os investigadores acreditam que a eficácia de outros tipos de vacinas de RNA que estão agora em desenvolvimento, incluindo vacinas contra o cancro, poderia ser melhorada através da incorporação de propriedades imunoestimulantes semelhantes.

O ex-pós-doutorado do MIT Bowen Li, que agora é professor assistente na Universidade de Toronto; o estudante de pós-graduação Allen Jiang; e o ex-pós-doutorado do MIT Idris Raji, que foi pesquisador no Boston Children's Hospital, são os principais autores do novo estudo, que aparece hoje na Nature Biomedical Engineering . A equipe de pesquisa também inclui Robert Langer, professor do Instituto David H. Koch no MIT e membro do Instituto Koch, e vários outros pesquisadores do MIT.

As vacinas de RNA consistem em uma fita de RNA que codifica uma proteína viral ou bacteriana, também chamada de antígeno. No caso das vacinas contra a Covid-19, este RNA codifica um segmento da proteína spike do vírus. Essa fita de RNA é embalada em um transportador de nanopartículas lipídicas, que protege o RNA de ser decomposto no corpo e o ajuda a entrar nas células.

Uma vez entregue nas células, o RNA é traduzido em proteínas que o sistema imunológico pode detectar, gerando anticorpos e células T que reconhecerão a proteína se a pessoa for infectada posteriormente pelo vírus SARS-CoV-2.

As vacinas originais de RNA contra a Covid-19 desenvolvidas pela Moderna e pela Pfizer/BioNTech provocaram fortes respostas imunológicas, mas a equipe do MIT queria ver se poderiam torná-las mais eficazes, projetando-as para terem propriedades imunoestimulantes.

Neste estudo, os pesquisadores empregaram duas estratégias diferentes para aumentar a resposta imunológica. Para o primeiro, concentraram-se numa proteína chamada C3d, que faz parte de um braço da resposta imunitária conhecido como sistema complemento. Este conjunto de proteínas ajuda o corpo a combater infecções, e o papel do C3d é ligar-se aos antígenos e amplificar a resposta dos anticorpos a esses antígenos. Há muitos anos, os cientistas avaliam o uso do C3d como adjuvante molecular para vacinas feitas a partir de proteínas, como a vacina DPT.  

“Com a promessa de que as tecnologias de mRNA se concretizem com as vacinas contra a Covid, pensamos que esta seria uma oportunidade fantástica para ver se o C3d também poderia desempenhar um papel como adjuvante nos sistemas de vacinas de mRNA”, diz Jiang.

Para esse fim, os investigadores projetaram o mRNA para codificar a proteína C3d fundida ao antígeno, de modo que ambos os componentes sejam produzidos como uma proteína pelas células que recebem a vacina.

Na segunda fase da sua estratégia, os investigadores modificaram as nanopartículas lipídicas utilizadas para administrar a vacina de ARN, para que, além de ajudarem na distribuição do ARN, os lípidos também estimulem intrinsecamente uma resposta imunitária mais forte.

Para identificar os lipídios que funcionariam melhor, os pesquisadores criaram uma biblioteca de 480 nanopartículas lipídicas com diferentes tipos de produtos químicos. Todos estes são lipídios “ionizáveis”, que ficam carregados positivamente quando entram em ambientes ácidos. As vacinas originais de RNA da Covid também incluíam alguns lipídios ionizáveis ??porque ajudam as nanopartículas a se automontarem com o RNA e ajudam as células-alvo a absorver a vacina.

“Entendíamos que as próprias nanopartículas poderiam ser imunoestimulantes, mas não tínhamos certeza de qual era a química necessária para otimizar essa resposta. Então, em vez de tentar fazer o perfeito, fizemos uma biblioteca e os avaliamos, e com isso identificamos alguns produtos químicos que pareciam melhorar sua resposta”, diz Anderson.

Os investigadores testaram a sua nova vacina, que incluía C3d codificado por ARN e um lípido ionizável de alto desempenho identificado a partir do rastreio da sua biblioteca, em ratos. Eles descobriram que os ratos injetados com esta vacina produziram 10 vezes mais anticorpos do que os ratos que receberam vacinas de RNA Covid sem adjuvante. A nova vacina também provocou uma resposta mais forte entre as células T, que desempenham papéis importantes no combate ao vírus SARS-CoV-2.

“Pela primeira vez, demonstramos um aumento sinérgico nas respostas imunológicas através da engenharia do RNA e de seus veículos de entrega”, diz Li. “Isso nos levou a investigar a viabilidade de administrar esta nova plataforma de vacina de RNA por via intranasal, considerando os desafios apresentados pela barreira da manta mucociliar nas vias aéreas superiores.”

Quando os investigadores administraram a vacina por via intranasal, observaram uma resposta imunitária igualmente forte nos ratos. Se desenvolvida para uso em pessoas, uma vacina intranasal poderia potencialmente oferecer maior proteção contra infecções porque geraria uma resposta imunológica nos tecidos mucosos que revestem as passagens nasais e os pulmões. 

Dado que as vacinas autoadjuvantes provocam uma resposta mais forte com uma dose mais baixa, esta abordagem também poderia ajudar a reduzir o custo das doses de vacina, o que poderia permitir-lhes chegar a mais pessoas, especialmente em países em desenvolvimento, dizem os investigadores.

O laboratório de Anderson está agora a explorar se esta plataforma auto-adjuvante também pode ajudar a aumentar a resposta imunitária de outros tipos de vacinas de RNA, incluindo vacinas contra o cancro. Trabalhando com empresas de saúde, os investigadores também planeiam testar a eficácia e segurança destas novas formulações de vacinas em modelos animais maiores, na esperança de eventualmente testá-las em pacientes.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e Translate Bio.