E se treinar o seu sistema imunitário para atacar as células cancerígenas fosse tão fácil como treiná-lo para combater a Covid-19? Muitas pessoas acreditam que a tecnologia por trás de algumas vacinas contra a Covid-19, o RNA mensageiro, é uma grande promessa para estimular as respostas imunológicas ao câncer.

Mas usar RNA mensageiro, ou mRNA, para fazer com que o sistema imunológico monte um ataque prolongado e agressivo às células cancerígenas – deixando as células saudáveis ??em paz – tem sido um grande desafio.

A Strand Therapeutics, spinout do MIT, está tentando resolver esse problema com uma classe avançada de moléculas de mRNA projetadas para detectar que tipo de células encontram no corpo e para expressar proteínas terapêuticas apenas depois de terem entrado nas células doentes.

“Trata-se de encontrar maneiras de lidar com a relação sinal-ruído, sendo o sinal expresso no tecido alvo e o ruído sendo expresso no tecido não alvo”, explica o CEO da Strand, Jacob Becraft PhD '19. “Nossa tecnologia amplifica o sinal para expressar mais proteínas por mais tempo e, ao mesmo tempo, elimina efetivamente a expressão fora do alvo do mRNA.”

Strand deve iniciar seu primeiro ensaio clínico em abril, que testa a capacidade de uma molécula de mRNA autorreplicante de expressar sinais imunológicos diretamente de um tumor, fazendo com que o sistema imunológico ataque e mate as células tumorais diretamente. Também está sendo testado como uma possível melhoria nos tratamentos existentes para vários tumores sólidos.

À medida que trabalha para comercializar as suas primeiras inovações, a equipa de Strand continua a adicionar capacidades ao que chama de “medicamentos programáveis”, melhorando a capacidade das moléculas de mRNA de sentirem o seu ambiente e gerarem respostas potentes e direcionadas onde são mais necessárias.

“O mRNA autorreplicante foi a primeira coisa em que fomos pioneiros quando estávamos no MIT e nos primeiros anos em Strand”, diz Becraft. “Agora também adotamos abordagens como mRNAs circulares, que permitem que cada molécula de mRNA expresse mais proteína por mais tempo, potencialmente por semanas a fio. E quanto maiores se tornam os nossos conjuntos de dados específicos de tipos de células, melhor seremos na diferenciação dos tipos de células, o que torna estas moléculas tão direcionadas que podemos ter um nível mais elevado de segurança em doses mais elevadas e criar tratamentos mais fortes.”

Becraft experimentou pela primeira vez o MIT quando era estudante de graduação na Universidade de Illinois, quando conseguiu um estágio de verão no laboratório do professor Bob Langer do Instituto MIT.

“Foi aí que aprendi como a pesquisa de laboratório poderia ser traduzida em empresas spinout”, lembra Becraft.

A experiência deixou uma impressão suficiente em Becraft que ele retornou ao MIT no outono seguinte para obter seu doutorado, onde trabalhou no Centro de Biologia Sintética com o professor de bioengenharia e engenharia elétrica e ciência da computação Ron Weiss. Durante esse tempo, ele colaborou com o pós-doutorado Tasuku Kitada para criar “interruptores” genéticos que poderiam controlar a expressão de proteínas nas células.

Becraft e Kitada perceberam que sua pesquisa poderia ser a base de uma empresa por volta de 2017 e começaram a passar um tempo no Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship. Eles também receberam apoio do MIT Sandbox e eventualmente trabalharam com o Technology Licensing Office para estabelecer a propriedade intelectual inicial de Strand.

“Começamos perguntando: onde está a maior necessidade não atendida que também nos permite comprovar a tese desta tecnologia? E onde esta abordagem terá relevância terapêutica que representa um salto quântico em relação ao que qualquer outra pessoa está fazendo?” Becraft diz. “O primeiro lugar que procuramos foi oncologia.”

As pessoas têm trabalhado na imunoterapia contra o câncer, que transforma o sistema imunológico do paciente contra as células cancerígenas, há décadas. Cientistas da área desenvolveram medicamentos que produzem alguns resultados notáveis ??em pacientes com cânceres agressivos em estágio avançado. Mas a maioria das imunoterapias contra o cancro da próxima geração baseiam-se em proteínas recombinantes (fabricadas em laboratório) que são difíceis de administrar a alvos específicos no corpo e não permanecem ativas durante tempo suficiente para criar consistentemente uma resposta duradoura.

Mais recentemente, empresas como a Moderna, cujos fundadores também incluem ex-alunos do MIT , foram pioneiras na utilização de mRNAs para criar proteínas em células. Mas até à data, essas moléculas de ARNm não foram capazes de mudar o comportamento com base no tipo de células em que entram e não duram muito tempo no corpo.

“Se você está tentando envolver o sistema imunológico com uma célula tumoral, o mRNA precisa ser expresso a partir da própria célula tumoral, e precisa ser expresso durante um longo período de tempo”, diz Becraft. “Esses desafios são difíceis de superar com a primeira geração de tecnologias de mRNA.”

A Strand desenvolveu o que chama de primeira linguagem de programação de mRNA do mundo, que permite à empresa especificar os tecidos em que seus mRNAs expressam proteínas.

“Construímos um banco de dados que diz: 'Aqui estão todas as diferentes células às quais o mRNA poderia ser entregue, e aqui estão todas as suas assinaturas de microRNA', e então usamos ferramentas computacionais e aprendizado de máquina para diferenciar as células”, disse Becraft. explica. “Por exemplo, preciso ter certeza de que o RNA mensageiro é desligado quando está na célula do fígado, e preciso ter certeza de que ele é ligado quando está em uma célula tumoral ou em uma célula T.”

Strand também usa técnicas como a autorreplicarão do mRNA para criar uma expressão proteica e respostas imunológicas mais duráveis.

“As primeiras versões da terapêutica de mRNA, como as vacinas contra a Covid-19, apenas recapitulam como funcionam os mRNAs naturais do nosso corpo”, explica Becraft. “Os mRNAs naturais duram alguns dias, talvez menos, e expressam uma única proteína. Eles não têm ações dependentes do contexto. Isso significa que onde quer que o mRNA seja entregue, ele expressará uma molécula apenas por um curto período de tempo. Isso é perfeito para uma vacina, mas é muito mais limitante quando se deseja criar uma proteína que esteja realmente envolvida num processo biológico, como ativar uma resposta imunitária contra um tumor que pode levar muitos dias ou semanas”.

O primeiro ensaio clínico de Strand tem como alvo tumores sólidos como melanoma e câncer de mama triplo negativo. A empresa também está desenvolvendo ativamente terapias de mRNA que poderiam ser usadas para tratar câncer no sangue.

“Estaremos expandindo para novas áreas à medida que continuamos a diminuir os riscos da tradução da ciência e a criar novas tecnologias”, diz Becraft.

Strand planeja fazer parceria com grandes empresas farmacêuticas, bem como com investidores, para continuar desenvolvendo medicamentos. Mais adiante, os fundadores acreditam que versões futuras de suas terapias de mRNA poderão ser usadas para tratar uma ampla gama de doenças.

“Nossa tese é: expressão amplificada em células-alvo programadas específicas por longos períodos de tempo”, diz Becraft. “Essa abordagem pode ser utilizada para [imunoterapias como] terapia com células T CAR, tanto em condições oncológicas quanto autoimunes. Existem também muitas doenças que requerem entrega e expressão de proteínas específicas do tipo celular no tratamento, desde doenças renais até tipos de doenças hepáticas. Podemos imaginar nossa tecnologia sendo usada para tudo isso.”