Um menino com uma doença genanãtica rara que normalmente mata poucas semanas após o nascimento tem agora 3 anos e estãoem remissão graças a um esfora§o colaborativo que incluiu médicos do Departamento de Pediatria da Universidade King Saud em Riyadh, Ara¡bia Saudita, e imunologistas da Escola Icahn de medicina no Monte Sinai, em Nova York.

Um relatório publicado no New England Journal of Medicine hoje descreve como a equipe global combinou terapia cla­nica de suporte excepcional, diagnóstico genanãtico e um novo medicamento imunoterapaªutico conhecido como inibidor da protea­na cinase para levar o menino da Ara¡bia Saudita a  remissão total de sua doença mortal , conhecida como "deficiência de USP18" porque écausada por uma mutação no gene USP18.

"O trabalho em equipe entre nossas duas instituições e outras ao redor do mundo éum caso de ciência sem fronteiras", diz Dusan Bogunovic, Ph.D., Professor Associado de Microbiologia e Pediatria, na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai autor correspondente do estudo. "Mostramos que, mesmo com uma doença como a USP18, cuidados clínicos sãolidos e administração oportuna de medicamentos podem resgatar pacientes do que era considerado uma sentena§a de morte".

O USP18 (peptidase especa­fica de ubiquitina 18) éum gene codificador de protea­nas envolvido no sistema imunológico. a‰ importante regular a inflamação causada por uma substância que nosso corpo normalmente secreta para combater va­rus, interferons tipo 1. As mutações do USP18 resultam em uma resposta descontrolada aos interferons do tipo 1, desencadeando uma inflamação mediada por IFN-I que életal no aºtero ou logo após o nascimento. Os medicamentos inibidores da JAK1, como o ruxolitinibe, o inibidor da protea­na quinase dado ao menino da Ara¡bia Saudita, assumem o papel pretendido do USP18 e, portanto, tem o potencial de uma recuperação rápida e sustentada pelos pacientes.

O Dr. Bogunovic e seu laboratório, amplamente conhecido por seu trabalho no campo de doenças inflamata³rias raras em criana§as, descreveram pela primeira vez a deficiência de USP18 em 2016. No ano seguinte, médicos da Universidade King Saud procuraram o Monte Sinai pela Universidade Paris Descartes, na Frana§a, sobre um paciente jovem gravemente doente em sua unidade de terapia intensiva que parecia ter uma variante do gene USP18. Assim começou uma colaboração cla­nica / de pesquisa - que inclua­a a Universidade Paris Descartes e a Rockefeller University em Nova York - na qual os cientistas caracterizaram em detalhes a base molecular da doença atravanãs de uma bateria de seqa¼enciamento completo do exoma, ensaios de expressão, análise de protea­nas e anticorpos. detecção. "Depois de observar uma variação potencial no gene USP18, realizamos um conjunto completo de testes para determinar o que significava em termos de função da protea­na,

O jovem paciente, que foi mantido vivo por meses por meio de cuidados extraordina¡rios com médicos liderados por Fahad Alsohime, MD, professor assistente da Faculdade de Medicina da Universidade King Saud, recebeu prontamente doses orais, duas vezes ao dia, de ruxolitinibe. A dosagem foi aumentada após mudanças insuficientes, e dentro de duas semanas seus sintomas começam a melhorar rapidamente, permitindo que os médicos o afastassem do suporte respirata³rio. As imagens subseqa¼entes de tomografia computadorizada e ressonância magnanãtica mostraram resolução de hemorragia, isquemia, celulite do antebraa§o direito e hidrocefalia, uma condição na qual o la­quido cefalorraquidiano se acumula no cérebro. Apa³s dois anos de acompanhamento em um ambulata³rio em Riyadh, e a administração continuada do inibidor de JAK1, a criana§a permanece livre de problemas clínicos e recebeu um prognóstico encorajador por seus médicos.

O sucesso deste caso forneceu um trampolim para os cientistas do Monte Sinai investigarem a gena´mica e a biologia molecular / celular por trás de condições menos severas que as do garoto. Este trabalho em andamento vincula-se a outros estudos que mostraram que os inibidores de JAK - que foram inicialmente desenvolvidos como medicamentos antica¢ncer, mas provaram ser amplamente ineficazes - podem melhorar os sintomas e controlar a atividade da doença em pacientes com outras anormalidades do interferon tipo 1.

"Pudemos demonstrar os benefa­cios do diagnóstico genanãtico rápido de um distaºrbio heredita¡rio para o qual um medicamento imunossupressor como o ruxolitinibe pode fornecer tratamento eficaz e sustentado", diz o Dr. Bogunovic, do Mount Sinai, autor saªnior da publicação. "Esse tipo de descoberta e reaproveitamento de medicamentos deve continuar sendo perseguido pela comunidade cienta­fica sem interrupção".