Os cientistas estão a acompanhar o que os pais e outros cuidadores têm relatado há muitos anos: quando algumas pessoas com perturbações do espectro do autismo sofrem uma infecção que provoca febre, os seus sintomas relacionados com o autismo parecem melhorar.

Com duas novas bolsas da Fundação Marcus, cientistas do MIT e da Harvard Medical School esperam explicar como isso acontece, num esforço para eventualmente desenvolver terapias que imitem o “efeito da febre” para melhorar os sintomas de forma semelhante.

“Embora não seja realmente desencadeado pela febre, por si só, o ‘efeito da febre’ é real e nos dá a oportunidade de desenvolver terapias para mitigar os sintomas dos transtornos do espectro do autismo”, diz a neurocientista Gloria Choi , professora associada em o Departamento de Ciências do Cérebro e Cognitivas do MIT e afiliado do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória.

Choi colaborará no projeto com Jun Huh, professor associado de imunologia na Harvard Medical School. Juntas, as doações para as duas instituições fornecem US$ 2,1 milhões ao longo de três anos.

“Até onde sei, o 'efeito febre' é talvez o único fenómeno natural em que os sintomas do autismo determinados pelo desenvolvimento melhoram significativamente, embora temporariamente”, diz Huh. “Nosso objetivo é aprender como e por que isso acontece nos níveis de células e moléculas, para identificar fatores imunológicos e produzir efeitos persistentes que beneficiem um amplo grupo de indivíduos com autismo”.

A Fundação Marcus está envolvida no trabalho sobre autismo há mais de 30 anos, ajudando a desenvolver a área e abordando tudo, desde a conscientização até o tratamento e novos dispositivos de diagnóstico.

“Há muito tempo estou interessado em novas abordagens para tratar e diminuir os sintomas do autismo, e os médicos Choi e Huh aprimoraram uma teoria ousada”, diz Bernie Marcus, fundador e presidente da The Marcus Foundation. “Espero que este Prêmio de Pesquisa Médica da Fundação Marcus ajude sua teoria a se concretizar e, em última análise, ajude a melhorar a vida de crianças com autismo e de suas famílias.”

Durante uma década, Huh e Choi investigaram a ligação entre infecção e autismo. Os seus estudos sugerem que os efeitos benéficos associados à febre podem surgir de alterações moleculares no sistema imunitário durante a infecção, e não da elevação da temperatura corporal, por si só.

O seu trabalho em ratos mostrou que a infecção materna durante a gravidez, modulada pela composição do microbioma da mãe, pode levar a anomalias do desenvolvimento neurológico na descendência que resultam em sintomas semelhantes aos do autismo, como a sociabilidade prejudicada. Os laboratórios de Huh e Choi rastrearam o efeito até níveis elevados maternos de um tipo de molécula de sinalização imunológica chamada IL-17a, que atua em receptores nas células cerebrais do feto em desenvolvimento, levando à hiperatividade em uma região do córtex cerebral chamada S1DZ. Num outro estudo, demonstraram como a infecção materna parece estimular a prole a produzir mais IL-17a durante a infecção mais tarde na vida.

Com base nesses estudos, um artigo de 2020 esclareceu o efeito da febre no cenário do autismo. Esta pesquisa mostrou que ratos que desenvolveram sintomas de autismo como resultado de infecção materna enquanto estavam no útero exibiriam melhorias em sua sociabilidade quando tivessem infecções – uma descoberta que refletia observações em pessoas. Os cientistas descobriram que este efeito dependia da expressão excessiva de IL-17a, que neste contexto parecia acalmar os circuitos cerebrais afetados. Quando os cientistas administraram IL-17a directamente no cérebro de ratos com sintomas semelhantes aos do autismo, cujas mães não tinham sido infectadas durante a gravidez, o tratamento ainda produziu melhorias nos sintomas.

Este trabalho sugeriu que imitar o “efeito febre” através da administração extra de IL-17a poderia produzir efeitos terapêuticos semelhantes para múltiplos distúrbios do espectro do autismo, com diferentes causas subjacentes. Mas a pesquisa também deixou questões em aberto que devem ser respondidas antes que qualquer terapia clinicamente viável possa ser desenvolvida. Como exatamente a IL-17a leva ao alívio dos sintomas e à mudança de comportamento nos ratos? O efeito da febre funciona da mesma forma nas pessoas?

No novo projeto, Choi e Huh esperam responder a essas questões detalhadamente.

“Ao aprender a ciência por trás do efeito da febre e conhecer o mecanismo por trás da melhora dos sintomas, podemos ter conhecimento suficiente para imitá-lo, mesmo em indivíduos que não experimentam naturalmente o efeito da febre”, diz Choi.

Choi e Huh continuarão seu trabalho em camundongos buscando descobrir a sequência de efeitos moleculares, celulares e de circuitos neurais desencadeados pela IL-17a e moléculas semelhantes que levam à melhora da sociabilidade e à redução de comportamentos repetitivos. Eles também irão aprofundar a razão pela qual as células imunológicas em camundongos expostos à infecção materna tornam-se preparadas para produzir IL-17a.

Para estudar o efeito da febre nas pessoas, Choi e Huh planejam estabelecer um “biobanco” de amostras de voluntários com autismo que apresentam ou não sintomas associados à febre, bem como de voluntários comparáveis sem autismo. Os cientistas irão medir, catalogar e comparar essas moléculas do sistema imunológico e as respostas celulares no plasma sanguíneo e nas fezes para determinar os marcadores biológicos e clínicos do efeito da febre.

Se a investigação revelar características celulares e moleculares distintas da resposta imunitária entre pessoas que apresentam melhorias com a febre, os investigadores poderão aproveitar estes conhecimentos numa terapia que imite os benefícios da febre sem induzir febre real. Detalhar como a resposta imune atua no cérebro informaria como a terapia deveria ser elaborada para produzir efeitos semelhantes.

“Estamos imensamente gratos e entusiasmados por ter esta oportunidade”, diz Huh. "Esperamos que o nosso trabalho 'levante poeira' e dê o primeiro passo para a descoberta das causas subjacentes das respostas à febre. Talvez, um dia no futuro, novas terapias inspiradas no nosso trabalho ajudem a transformar a vida de muitas famílias e dos seus crianças com TEA [transtorno do espectro do autismo]."