O trabalho, realizado por investigadores do Instituto Francis Crick, em colaboração com a UCL e o Imperial College London, descobriu uma região do ADN que ativa eficazmente a atividade de glóbulos brancos específicos, provocando inflamação e aumentando o risco de DII.

Além disso, descobriram que uma classe de medicamentos já prescritos para outras condições não inflamatórias (chamados inibidores de MEK) pode interromper esta via, reduzindo a inflamação nas células imunitárias e em amostras intestinais de pacientes com DII.

De acordo com os investigadores, embora o seu trabalho tenha demonstrado que esta via inflamatória chave pode ser combatida com medicamentos em laboratório, o tratamento tem efeitos secundários conhecidos. Eles dizem que o próximo passo será mostrar se a abordagem pode ser segura e eficaz nos pacientes. Suas descobertas foram publicadas esta semana na revista Nature.

Christina Stankey, estudante de doutorado no Crick e pesquisadora de pós-graduação no Departamento de Imunologia e Inflamação do Imperial, disse: “A DII e outras condições autoimunes são realmente complexas, com múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais, então para encontrar uma das vias centrais, e mostrar como isto pode ser desligado com um medicamento existente, é um enorme passo em frente.”

Estima-se que uma em cada dez pessoas no Reino Unido e 5% das pessoas em todo o mundo sejam atualmente afetadas por uma doença autoimune, como a DII – o termo genérico para a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Estas doenças também estão a tornar-se mais comuns, com mais de meio milhão de pessoas a viver com DII no Reino Unido em 2022, quase o dobro das 300.000 estimadas anteriormente.

Apesar do aumento da prevalência, os tratamentos atuais não funcionam para todos os pacientes e as tentativas de desenvolver novos medicamentos muitas vezes falham devido à nossa compreensão incompleta do que causa a DII.

No último estudo, os pesquisadores analisaram regiões não codificantes do DNA (ou “DNA escuro”) que não contêm genes. Numa região do ADN anteriormente ligada à DII e a outras doenças autoimunes, descobriram que uma região chave “potenciadora” estava ativa – aumentando efetivamente a atividade de genes próximos e aumentando a quantidade de proteína que produzem.

A equipe descobriu que esse intensificador específico só estava ativo em células do sistema imunológico chamadas macrófagos, que são conhecidas por serem importantes na DII. Em particular, impulsionou a atividade de um gene chamado ETS2, com níveis mais elevados de proteína ETS2 correlacionados com um maior risco de doença. 

A análise genética mostrou que o ETS2 era essencial para quase todas as funções inflamatórias nos macrófagos, e o aumento da quantidade de ETS2 nos macrófagos em repouso transformou-os em células inflamatórias que se assemelhavam muito às dos pacientes com DII. Vários outros genes anteriormente ligados à DII também faziam parte da via ETS2, fornecendo mais evidências de que é uma das principais causas da DII.

Embora não existam medicamentos específicos que bloqueiem o ETS2, a equipe investigou uma classe de medicamentos chamados inibidores de MEK, que já são prescritos para outras condições não inflamatórias. Eles descobriram que essas drogas não apenas reduziram a inflamação nos macrófagos, mas também nas amostras intestinais de pacientes com DII.

No entanto, os inibidores de MEK podem ter efeitos colaterais em outros órgãos, por isso os pesquisadores estão agora trabalhando com a instituição britânica de pesquisa médica em ciências biológicas, LifeArc, para encontrar maneiras de fornecer inibidores de MEK diretamente aos macrófagos.

James Lee, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças do Crick, e gastroenterologista consultor do Royal Free Hospital e UCL, que liderou a pesquisa, disse: “A DII geralmente se desenvolve em jovens e pode causar sintomas graves que atrapalham a educação, relacionamentos, vida familiar e emprego. Melhores tratamentos são urgentemente necessários.

“Usando a genética como ponto de partida, descobrimos um caminho que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias. De forma emocionante, demonstrámos que isto pode ser direcionado terapeuticamente e agora estamos a trabalhar em como garantir que esta abordagem seja segura e eficaz para o tratamento de pessoas no futuro.”

Participantes voluntários do NIHR BioResource, com e sem DII, forneceram amostras de sangue que contribuíram para esta pesquisa. A pesquisa foi financiada pela Crohn's and Colitis UK, Wellcome Trust, MRC e Cancer Research UK, e os pesquisadores trabalharam com colaboradores em todo o Reino Unido e na Europa.

Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidência da Crohn's & Colitis UK disse: “Todos os anos, mais de 25.000 pessoas são informadas de que têm Doença Inflamatória Intestinal. A doença de Crohn e a colite são doenças complexas que duram a vida toda e para as quais não há cura, mas pesquisas como esta estão nos ajudando a responder algumas das grandes questões sobre suas causas.

“Quanto mais pudermos compreender sobre a doença inflamatória intestinal, maior será a probabilidade de conseguirmos ajudar os pacientes a viver bem com estas condições. Esta investigação é um passo realmente emocionante em direção à possibilidade de um dia um mundo livre da doença de Crohn e da colite.”

Lauren Golightly tem 27 anos e foi diagnosticada com doença de Crohn em 2018, após sentir cólicas estomacais, hábitos intestinais irregulares e sangramento.

Ela disse: “A doença de Crohn teve um enorme impacto na minha vida. Tive um caminho difícil desde o diagnóstico, com muitas internações hospitalares, vários medicamentos diferentes e até cirurgia para ter uma bolsa de estoma temporária. A doença intestinal (DII) é a incerteza em torno dela.

"Ainda tenho crises e ainda posso passar bastante tempo no hospital. Aprender sobre esta pesquisa é muito emocionante e encorajador. Tenho esperança de que isso possa fazer a diferença para mim e para tantas outras centenas de milhares de pessoas que vivem com DII.”

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