Investigadores da Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University e do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas descobriram que o uso de um novo medicamento para atingir a via STING no glioblastoma reprogramou respostas imunológicas anteriormente suprimidas. Os resultados são publicados no Journal of Clinical Investigation.

O estudo, coliderado por Amy Heimberger, MD, Ph.D., Professora Jean Malnati Miller de Pesquisa de Tumores Cerebrais, vice-presidente de Pesquisa do Departamento de Cirurgia Neurológica, demonstra o potencial de uma nova estratégia terapêutica para pacientes com glioblastoma que normalmente não respondem às atuais imunoterapias aprovadas pela FDA.

"Não se trata tanto do revigoramento de uma resposta imunológica falhada anterior, mas sim da nucleação de uma nova resposta direcionada ao tumor", disse Michael Curran, Ph.D., professor associado de Imunologia na Divisão de Pesquisa Científica Básica da Universidade de Texas MD Anderson Cancer Center e coautor correspondente do estudo.

O glioblastoma é o tipo mais comum de câncer cerebral primário em adultos, com um tempo médio de sobrevivência de apenas 15 meses, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Para o glioblastoma recorrente, atualmente não há opções de tratamento disponíveis.

Trabalhos recentes mostraram que direcionar a via STING (estimulador dos genes do interferon) aumentou as respostas imunes antitumorais em outros tipos de tumores, principalmente no câncer de pâncreas e no melanoma.

“O gatilho da via STING transforma um leito de células calmo e inativo em um que é altamente visível para o sistema imunológico e está pedindo para ser investigado e possivelmente eliminado”, disse Curran.

No contexto do glioblastoma, o tumor recrutará uma variedade de células imunossupressoras para apoiar o crescimento do tumor e manter o sistema imunológico sob controle.

Num estudo anterior liderado por Heimberger, os investigadores descobriram que a ativação da via STING em cães com glioblastoma foi bem tolerada, sugerindo que o direcionamento do STING pode ser uma abordagem terapêutica promissora em humanos.

No estudo atual, os cientistas levantaram a hipótese de que a ativação da via STING nas células tumorais de glioblastoma poderia transformar células mieloides imunossupressoras dentro do microambiente tumoral em células inflamatórias antitumorais que podem ser detectadas pelo sistema imunológico adaptativo do corpo.

“Estamos transformando-as [células mieloides] em traidoras contra o tumor que, em vez disso, ajudarão seu sistema imunológico adaptativo a eliminá-lo. Isso levanta essa bandeira vermelha que não apenas ajuda a ativar a inflamação e a imunidade antitumoral, mas também ajuda a chamar em células T de fora dos linfáticos cerebrais, como os gânglios linfáticos cervicais", disse Curran.

A mobilização de células T que são capazes de matar diretamente o tumor é crucial no contexto do glioblastoma, disse Heimberger, porque existe um número muito limitado de células T no microambiente tumoral .

Ao analisar conjuntos de dados de sequenciamento de RNA e imagens multiplex de imunofluorescência de amostras de pacientes com glioblastoma, os investigadores mostraram que a ativação da via STING ocorre em subconjuntos de células mieloides, incluindo microglia, que são células imunológicas do sistema nervoso.

Em seguida, utilizando um novo agonista STING desenvolvido pelos investigadores, a equipa utilizou o medicamento para avaliar a sua eficácia numa ampla variedade de modelos pré-clínicos de glioblastoma, incluindo aqueles que são resistentes aos inibidores do checkpoint imunológico.

A análise ex vivo subsequente mostrou que o agonista induziu com sucesso respostas imunes em células T e células imunes NK (natural killer) dos linfáticos circundantes, e também mobilizou células mieloides inflamatórias.

“Demonstramos que a ativação terapêutica da via STING no microambiente do glioma reprograma significativamente as populações imunológicas”, disse Hinda Najem, MD, MS, pós-doutoranda no laboratório Heimberger e coautora do estudo. “Essas descobertas marcantes merecem consideração para tradução clínica humana”.

Os cientistas estão agora a começar a avaliar o agonista em modelos de ratos com glioblastoma que receberam radiação para determinar se a terapia poderia ser eficaz quando administrada a pacientes antes da recorrência do cancro.

"Em última análise, esta terapia tem que chegar aos pacientes. Nós dois sentimos fortemente isso", disse Curran.