Ensaios em estágio inicial em pacientes com doença de Alzheimer e estudos em modelos de camundongos da doença sugeriram impactos positivos na patologia e nos sintomas da exposição à luz e ao som apresentados na frequência de banda “gama” de 40 hertz (Hz). Um novo estudo zera como a estimulação sensorial de 40 Hz ajuda a sustentar um processo essencial no qual os ramos de neurônios que enviam sinais, chamados axônios, são envoltos em um isolamento gorduroso chamado mielina. Frequentemente chamada de “matéria branca” do cérebro, a mielina protege os axônios e garante melhor transmissão de sinais elétricos nos circuitos cerebrais.

“Publicações anteriores do nosso laboratório se concentraram principalmente na proteção neuronal”, diz Li-Huei Tsai , Professor Picower no Instituto Picower para Aprendizagem e Memória e no Departamento de Ciências Cognitivas e do Cérebro do MIT e autor sênior do novo estudo de acesso aberto na Nature Communications . Tsai também lidera a Iniciativa do Cérebro Envelhecido do MIT. “Mas este estudo mostra que não é apenas a substância cinzenta, mas também a substância branca que é protegida por este método.”

Este ano, a Cognito Therapeutics, a empresa spinoff que licenciou a tecnologia de estimulação sensorial do MIT, publicou os resultados do teste humano de fase II no Journal of Alzheimer's Disease, indicando que a estimulação de luz e som de 40 Hz diminuiu significativamente a perda de mielina em voluntários com Alzheimer. Também este ano, o laboratório de Tsai publicou um estudo mostrando que a estimulação sensorial gama ajudou camundongos a suportar os efeitos neurológicos dos medicamentos de quimioterapia, inclusive preservando a mielina. No novo estudo, os membros do laboratório de Tsai, liderados pela ex-pós-doutoranda Daniela Rodrigues Amorim, usaram um modelo comum de perda de mielina em camundongos — uma dieta com o produto químico cuprizona — para explorar como a estimulação sensorial preserva a mielinização.

A equipe de Amorim e Tsai descobriu que a luz e o som de 40 Hz não apenas preservaram a mielinização nos cérebros de camundongos expostos à cuprizona, mas também pareceram proteger os oligodendrócitos (as células que mielinizam os axônios neurais), sustentar o desempenho elétrico dos neurônios e preservar um marcador-chave da integridade estrutural do axônio. Quando a equipe analisou os fundamentos moleculares desses benefícios, eles encontraram sinais claros de mecanismos específicos, incluindo a preservação de conexões de circuitos neurais chamadas sinapses; uma redução em uma causa de morte de oligodendrócitos chamada "ferroptose"; inflamação reduzida; e um aumento na capacidade das células cerebrais da microglia de limpar os danos à mielina para que a nova mielina pudesse ser restaurada.

“A estimulação gama promove um ambiente saudável”, diz Amorim, que agora é um Marie Curie Fellow na Universidade de Galway, na Irlanda. “Há várias maneiras pelas quais estamos vendo efeitos diferentes.”

As descobertas sugerem que a estimulação sensorial gama pode ajudar não apenas pacientes com Alzheimer, mas também pessoas que lutam contra outras doenças que envolvem perda de mielina, como a esclerose múltipla, escreveram os autores no estudo.

Para conduzir o estudo, a equipe de Tsai e Amorim alimentou alguns camundongos machos com uma dieta com cuprizona e deu a outros camundongos machos uma dieta normal por seis semanas. Na metade desse período, quando se sabe que a cuprizona começa a causar seus efeitos mais agudos na mielinização, eles expuseram alguns camundongos de cada grupo à estimulação sensorial gama pelas três semanas restantes. Dessa forma, eles tinham quatro grupos: camundongos completamente não afetados, camundongos que não receberam cuprizona, mas receberam estimulação gama, camundongos que receberam cuprizona e luz e som constantes (mas não 40 Hz) como controle, e camundongos que receberam cuprizona e também estimulação gama.

Após as seis semanas decorridas, os cientistas mediram sinais de mielinização em todo o cérebro dos camundongos em cada grupo. Os camundongos que não foram alimentados com cuprizona mantiveram níveis saudáveis, como esperado. Os camundongos que foram alimentados com cuprizona e não receberam estimulação sensorial gama de 40 Hz mostraram níveis drásticos de perda de mielina. Os camundongos alimentados com cuprizona que receberam estimulação de 40 Hz retiveram significativamente mais mielina, rivalizando com a saúde dos camundongos que nunca foram alimentados com cuprizona por algumas, mas não todas, medidas.

Os pesquisadores também analisaram o número de oligodendrócitos para ver se eles sobreviviam melhor com a estimulação sensorial. Várias medidas revelaram que em camundongos alimentados com cuprizona, os oligodendrócitos na região do corpo caloso do cérebro (um ponto-chave para o trânsito de sinais neurais porque conecta os hemisférios do cérebro) foram significativamente reduzidos. Mas em camundongos alimentados com cuprizona e também tratados com estimulação gama, o número de células estava muito mais próximo dos níveis saudáveis.

Testes eletrofisiológicos entre axônios neurais no corpo caloso mostraram que a estimulação sensorial gama foi associada a um melhor desempenho elétrico em camundongos alimentados com cuprizona que receberam estimulação gama em comparação com camundongos alimentados com cuprizona deixados sem tratamento por estimulação de 40 Hz. E quando os pesquisadores observaram a região do córtex cingulado anterior do cérebro, eles viram que MAP2, uma proteína que sinaliza a integridade estrutural dos axônios, foi muito melhor preservada em camundongos que receberam cuprizona e estimulação gama em comparação com camundongos alimentados com cuprizona que não receberam.

Um objetivo principal do estudo foi identificar possíveis maneiras pelas quais a estimulação sensorial de 40 Hz pode proteger a mielina.

Para descobrir, os pesquisadores conduziram uma avaliação abrangente da expressão de proteína em cada grupo de camundongos e identificaram quais proteínas foram expressas diferencialmente com base na dieta de cuprizona e na exposição à estimulação de frequência gama. A análise revelou conjuntos distintos de efeitos entre os camundongos cuprizona expostos à estimulação de controle e os camundongos cuprizona-mais-gama.

Um destaque de um conjunto de efeitos foi o aumento de MAP2 em camundongos alimentados com cuprizona tratados com gama. Um destaque de outro conjunto foi que camundongos alimentados com cuprizona que receberam estimulação de controle mostraram um déficit substancial na expressão de proteínas associadas a sinapses. Os camundongos alimentados com cuprizona tratados com gama não mostraram nenhuma perda significativa, espelhando os resultados de um estudo de 40 Hz de Alzheimer de 2019 que mostrou preservação sináptica. Esse resultado é importante, escreveram os pesquisadores, porque a atividade do circuito neural, que depende da manutenção das sinapses, está associada à preservação da mielina. Eles confirmaram os resultados da expressão da proteína observando diretamente os tecidos cerebrais.

Outro conjunto de resultados de expressão de proteína sugeriu outro mecanismo importante: ferroptose. Esse fenômeno, no qual o metabolismo errante de ferro leva a um acúmulo letal de espécies reativas de oxigênio nas células, é um problema conhecido para oligodendrócitos no modelo de camundongo cuprizona. Entre os sinais estava um aumento em camundongos de estimulação de controle alimentados com cuprizona na expressão da proteína HMGB1, que é um marcador de dano associado à ferroptose que desencadeia uma resposta inflamatória. A estimulação gama, no entanto, reduziu os níveis de HMGB1.

Olhando mais profundamente para a resposta celular e molecular à desmielinização da cuprizona e os efeitos da estimulação gama, a equipe avaliou a expressão genética usando tecnologia de sequenciamento de RNA de célula única. Eles descobriram que astrócitos e microglia se tornaram muito inflamatórios em camundongos de controle de cuprizona, mas a estimulação gama acalmou essa resposta. Menos células se tornaram inflamatórias e observações diretas do tecido mostraram que a microglia se tornou mais proficiente em limpar resíduos de mielina, uma etapa fundamental para efetuar reparos.

A equipe também aprendeu mais sobre como os oligodendrócitos em camundongos alimentados com cuprizona expostos à estimulação sensorial de 40 Hz conseguiram sobreviver melhor. A expressão de proteínas protetoras como HSP70 aumentou, assim como a expressão de GPX4, um regulador mestre de processos que restringem a ferroptose.

Além de Amorim e Tsai, os outros autores do artigo são Lorenzo Bozzelli, TaeHyun Kim, Liwang Liu, Oliver Gibson, Cheng-Yi Yang, Mitch Murdock, Fabiola Galiana-Meléndez, Brooke Schatz, Alexis Davison, Md Rezaul Islam, Dong Shin Park, Ravikiran M. Raju, Fatema Abdurrob, Alissa J. Nelson, Jian Min Ren, Vicky Yang e Matthew P. Stokes.

A Fundacion Bancaria la Caixa, a JPB Foundation, o Picower Institute for Learning and Memory, a Carol and Gene Ludwig Family Foundation, Lester A. Gimpelson, Eduardo Eurnekian, a Dolby Family, Kathy e Miguel Octavio, a Marc Haas Foundation, Ben Lenail e Laurie Yoler e os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA forneceram financiamento para o estudo.