Tauopatias são doenças neurodegenerativas caracterizadas pelo acúmulo no cérebro de 'agregados' de proteína tau dentro das células nervosas. Elas incluem formas de demência, doença de Pick e paralisia supranuclear progressiva, onde se acredita que tau seja o principal causador da doença, e doença de Alzheimer e encefalopatia traumática crônica (neurodegeneração causada por traumatismo craniano repetido, como foi relatado em jogadores de futebol e rúgbi), onde o acúmulo de tau é uma consequência da doença, mas resulta em degeneração do tecido cerebral.

Houve pouco progresso em encontrar medicamentos eficazes para tratar essas condições. Uma opção é reaproveitar medicamentos existentes. No entanto, a triagem de medicamentos – onde os compostos são testados contra modelos de doenças – geralmente ocorre em culturas de células, mas estas não capturam muitas das características do acúmulo de tau em um organismo vivo.

Para contornar isso, a equipe de Cambridge recorreu a modelos de peixe-zebra que eles desenvolveram anteriormente. O peixe-zebra cresce até a maturidade e consegue se reproduzir em dois a três meses e produzir um grande número de descendentes. Usando manipulação genética, é possível imitar doenças humanas, já que muitos genes responsáveis por doenças humanas geralmente têm equivalentes no peixe-zebra.

Em um estudo publicado hoje na Nature Chemical Biology , o professor David Rubinsztein, a Dra. Angeleen Fleming e colegas modelaram tauopatia em peixe-zebra e examinaram 1.437 compostos de medicamentos. Cada um desses compostos foi clinicamente aprovado para outras doenças.

Dra. Ana Lopez Ramirez do Instituto de Pesquisa Médica de Cambridge, Departamento de Fisiologia, Desenvolvimento e Neurociência e do Instituto de Pesquisa de Demência do Reino Unido na Universidade de Cambridge, primeira autora conjunta, disse: “O peixe-zebra fornece uma maneira muito mais eficaz e realista de triagem de compostos de medicamentos do que usar culturas de células, que funcionam de forma bem diferente dos organismos vivos. Eles também nos permitem fazer isso em escala, algo que não é viável ou ético em animais maiores, como camundongos.”  

Usando essa abordagem, a equipe mostrou que inibir uma enzima conhecida como anidrase carbônica – que é importante para regular os níveis de acidez nas células – ajudou a célula a se livrar do acúmulo de proteína tau. Ela fez isso fazendo com que os lisossomos – os 'incineradores da célula' – se movessem para a superfície da célula, onde se fundiram com a membrana celular e 'cuspiram' a tau.

Quando a equipe testou a metazolamida em camundongos que foram geneticamente modificados para carregar a mutação P301S causadora de doenças humanas na proteína tau, que leva ao acúmulo progressivo de agregados de tau no cérebro, eles descobriram que aqueles tratados com o medicamento tiveram melhor desempenho em tarefas de memória e apresentaram melhor desempenho cognitivo em comparação com camundongos não tratados.

A análise dos cérebros dos ratos mostrou que eles de fato tinham menos agregados de tau e, consequentemente, uma redução menor nas células cerebrais, em comparação com os ratos não tratados.

O colega autor conjunto Dr. Farah Siddiqi, também do Cambridge Institute for Medical Research e do UK Dementia Research Institute, disse: “Ficamos animados ao ver em nossos estudos com camundongos que a metazolamida reduz os níveis de tau no cérebro e protege contra seu acúmulo adicional. Isso confirma o que mostramos ao rastrear inibidores da anidrase carbônica usando modelos de tauopatias em peixe-zebra.”

O professor Rubinsztein do UK Dementia Research Institute e do Cambridge Institute for Medical Research da Universidade de Cambridge disse: “A metazolamida mostra-se promissora como um medicamento muito necessário para ajudar a prevenir o acúmulo de proteínas tau perigosas no cérebro. Embora tenhamos observado apenas seus efeitos em peixes-zebra e camundongos, então ainda é cedo, pelo menos sabemos sobre o perfil de segurança deste medicamento em pacientes. Isso nos permitirá avançar para os ensaios clínicos muito mais rápido do que normalmente esperaríamos se estivéssemos começando do zero com um composto de medicamento desconhecido.

“Isso mostra como podemos usar o peixe-zebra para testar se os medicamentos existentes podem ser reaproveitados para combater doenças diferentes, potencialmente acelerando significativamente o processo de descoberta de medicamentos.”

A equipe espera testar a metazolamida em diferentes modelos de doenças, incluindo doenças mais comuns caracterizadas pelo acúmulo de proteínas propensas a agregação, como as doenças de Huntington e Parkinson.

A pesquisa foi apoiada pelo UK Dementia Research Institute (por meio da UK DRI Ltd, financiada principalmente pelo Medical Research Council), Tau Consortium e Wellcome.

Referência