O excesso de colesterol é conhecido por formar placas que obstruem as artérias, o que pode levar a derrame, doença arterial, ataque cardíaco e muito mais, tornando-se o foco de muitas campanhas de saúde cardíaca. Felizmente, essa atenção ao colesterol levou ao desenvolvimento de medicamentos para redução do colesterol chamados estatinas e intervenções no estilo de vida, como regimes alimentares e de exercícios. Mas e se houver mais do que apenas colesterol?

Uma nova pesquisa de cientistas do Salk Institute descreve como outra classe de lipídios, chamados esfingolipídios, contribui para placas arteriais e doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Usando um estudo longitudinal de camundongos alimentados com dietas ricas em gordura — sem colesterol adicional — a equipe rastreou como essas gorduras fluem pelo corpo e descobriu que a progressão da ASCVD induzida por gorduras trans altas foi alimentada pela incorporação de gorduras trans em ceramidas e outros esfingolipídios. Saber que os esfingolipídios promovem a formação de placas ateroscleróticas revela outro lado da doença cardiovascular além do colesterol.

As descobertas, publicadas no Cell Metabolism , abrem um caminho inteiramente novo de potenciais alvos de medicamentos para tratar essas doenças e eventos adversos à saúde, como derrames ou ataques cardíacos.

"A gordura é um componente importante da nossa dieta, e comer gorduras trans é conhecido por causar doenças cardíacas. Usamos esse fenômeno para entender os mecanismos biológicos que nos colocam em risco", diz o autor sênior Christian Metallo, professor e titular da Cátedra Daniel e Martina Lewis na Salk.

"Houve muitos estudos investigando como as gorduras trans aumentam o risco cardiovascular, mas tudo sempre se resume ao colesterol. Queríamos dar outra olhada, omitindo o colesterol como fator, e encontramos uma enzima e uma via relevantes para doenças cardiovasculares que podemos potencialmente atingir terapeuticamente."

Quando as gorduras alimentares entram no corpo através dos alimentos que comemos, elas devem ser classificadas e processadas em compostos chamados lipídios, como triglicerídeos, fosfolipídios, colesterol ou esfingolipídios. Lipoproteínas — como as conhecidas HDL, LDL e VLDL — são usadas para transportar esses lipídios através do sangue.

Esfingolipídeos se tornaram biomarcadores úteis para doenças como ASCVD, doença hepática gordurosa não alcoólica , obesidade, diabetes, neuropatia periférica e neurodegeneração. No entanto, não está claro exatamente como a incorporação de diferentes gorduras alimentares em esfingolipídeos leva ao desenvolvimento de ASCVD.

Em particular, os pesquisadores estavam curiosos para perguntar como o processamento de gorduras trans em esfingolipídios pode estar criando placas ateroscleróticas. Eles se perguntaram se os esfingolipídios criados no fígado poderiam influenciar a secreção de lipoproteínas como VLDL na corrente sanguínea que, em excesso, causam bloqueios arteriais.

O destino da gordura dietética é frequentemente determinado pela proteína que a metaboliza, explica Metallo, então era importante para a equipe de Salk explorar primeiro o cenário metabólico que cria esfingolipídios em primeiro lugar. Eles começaram sua pesquisa com uma proteína chamada SPT, que atua como uma comporta para regular a síntese de esfingolipídios a partir de moléculas de gordura e aminoácidos (outros blocos de construção celulares) como a serina.

A equipe suspeitou que gorduras trans estavam sendo incorporadas aos esfingolipídios pelo SPT, o que, por sua vez, promoveria a secreção excessiva de lipoproteínas na corrente sanguínea, o que causa a DCVA.

Para testar sua teoria, eles compararam o processamento de duas gorduras diferentes, gorduras cis e gorduras trans. A diferença entre essas duas se resume à colocação de um átomo de hidrogênio; gorduras cis, encontradas em alimentos naturais como peixes ou nozes, têm uma torção em sua estrutura causada por dois átomos de hidrogênio lado a lado, enquanto gorduras trans, encontradas em alimentos processados ??como margarina ou qualquer coisa frita, têm uma estrutura de cadeia reta causada por dois átomos de hidrogênio opostos. Mais importante, a torção nas gorduras cis significa que elas não podem ser compactadas firmemente — uma característica positiva para evitar obstruções impenetráveis.

Os pesquisadores combinaram a manipulação dietética do modelo de camundongo com rastreamento metabólico, intervenções farmacológicas e análises fisiológicas para responder à sua pergunta: qual é a ligação entre gorduras trans, esfingolipídios e ASCVD?

"Descobrimos que a incorporação de gorduras trans por meio do SPT aumentou a secreção de lipoproteínas do fígado, o que então promoveu a formação de placas ateroscleróticas", diz o primeiro autor Jivani Gengatharan, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Metallo. "Isso destaca o metabolismo dos esfingolipídeos como um nó-chave na progressão da doença cardiovascular impulsionada por gorduras alimentares específicas."

Começando com células em placas de Petri, a equipe observou se as gorduras trans ou cis eram metabolizadas preferencialmente pelo SPT — e descobriu-se que o SPT preferia as gorduras trans. Além disso, o viés do SPT para as gorduras trans estava causando secreção de esfingolipídeos a jusante que poderia causar a formação de placas.

Depois, eles passaram das placas de Petri para os ratos, e Gengatharan projetou dietas idênticas, contendo alto teor de gordura trans ou alto teor de gordura cis, mas pouco colesterol, e as alimentou com ratos por 16 semanas.

No final, eles viram que camundongos consumindo uma dieta rica em gordura trans estavam produzindo esfingolipídios derivados de gordura trans que promoviam a secreção de VLDL do fígado para a corrente sanguínea. Isso, por sua vez, acelerava o acúmulo de placas ateroscleróticas e o desenvolvimento de fígados gordurosos e desregulação da insulina. Camundongos com dieta rica em gordura cis, por outro lado, experimentaram efeitos menos prejudiciais e de curto prazo, como ganho de peso.

Para sondar esses efeitos mais a fundo, eles inibiram o SPT para ver se poderiam limitar os efeitos negativos da gordura trans em camundongos, descobrindo que reduzir a atividade do SPT diminuiu a aterosclerose induzida pela gordura trans. De acordo com Metallo, essas descobertas tornam essa via de síntese de esfingolipídeos por meio do SPT um alvo crítico para a terapêutica da ASCVD no futuro.

"À medida que obtemos uma melhor compreensão da identificação e medição dessas diversas moléculas circulantes em nossos corpos e como elas são metabolizadas, podemos fazer grandes avanços na personalização da medicina de acordo", diz Metallo. "Por enquanto, recomendo tudo com moderação — todos nós temos nossas próprias dietas, genética e predisposições. À medida que exploramos e entendemos esses fatores, podemos melhorar nosso conhecimento e expandir as opções de tratamento no futuro."

Uma subunidade SPT em particular se destacou para os pesquisadores como o assunto de pesquisas futuras, já que a equipe suspeita que ela seja responsável por seletivamente cuspir lipídios perigosos para fora do fígado. Com os holofotes na SPT, a equipe espera ver novos planos de desenvolvimento de medicamentos não estatinas para gerenciar e prevenir doenças cardiovasculares.

Apesar da Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciar um plano para eliminar gorduras trans dos suprimentos alimentares até o final de 2023, quase 4 bilhões de pessoas continuam em risco em 2024 devido a países que não seguem as melhores práticas da OMS. A equipe espera que seu trabalho possa fazer a diferença na vida de indivíduos que ainda estão em risco.