Cientistas da Stanford Medicine criaram uma maneira de tornar nossas vacinas contra a gripe sazonal mais amplamente eficazes e possivelmente nos proteger de novas variantes da gripe com potencial pandêmico. Em um estudo publicado na Science, eles mostraram em tecido de amígdala humana cultivado que o método funciona.

A temporada de gripe está chegando, e gripe não é brincadeira. Todo ano, o vírus da gripe mata centenas de milhares de pessoas e manda milhões para o hospital. A vacina contra gripe sazonal que muitos de nós tomamos tem a intenção de evitar que isso aconteça, dando ao nosso sistema imunológico um alerta que acelera sua prontidão para o combate ao vírus.

Um componente essencial dessa resposta é o desenvolvimento de anticorpos: proteínas especializadas que podem se ligar seletivamente a um vírus alvo, como uma peça de um quebra-cabeça ao seu vizinho e, quando o encaixe é firme o suficiente e está no lugar certo, impedem que o vírus entre em nossas células e se replique dentro delas.

Qualquer vacina clássica exibe, de forma não ameaçadora, uma ou mais características bioquímicas que estimulam o sistema imunológico de um patógeno, ou antígenos, para várias células do sistema imunológico cuja função é observar e memorizar cuidadosamente antígenos específicos pertencentes ao patógeno de interesse — aquele que a vacina tem como alvo.

Quando a coisa real aparecer, essa memória entrará em ação e despertará aquelas células imunológicas adormecidas para saltar, se animar e apagar as luzes da praga — de preferência antes que ela possa invadir qualquer célula.

O vírus da gripe é cravejado de ganchos moleculares que ele usa para se prender a células vulneráveis em nossas vias aéreas e pulmões. Essa molécula em forma de gancho, chamada hemaglutinina, é o principal antígeno na vacina contra a gripe .

A vacina padrão contra a gripe contém uma mistura de quatro versões de hemaglutinina — uma para cada um dos quatro subtipos de influenza comumente circulantes. O objetivo é nos proteger de qualquer um desses subtipos que eventualmente passe pelas nossas narinas e se instale em nossas vias aéreas.

A eficácia da vacina não é tão alta quanto poderia ser, no entanto. Nos últimos anos, sua eficácia variou entre cerca de 20% e 80%, disse Mark Davis, Ph.D., professor de microbiologia e imunologia e Burt and Marion Avery Family Professor of Immunology.

Isso ocorre em grande parte porque muitas pessoas vacinadas não conseguem desenvolver anticorpos suficientes para um ou mais dos subtipos representados na vacina, disse Davis, o autor sênior do estudo. O autor principal é Vamsee Mallajosyula, Ph.D., um associado de pesquisa em ciências básicas no laboratório de Davis.

Estranhamente, a maioria de nós desenvolve uma resposta robusta de anticorpos para apenas um deles, disse Davis. Mas ele e seus colegas descobriram por que isso acontece e encontraram uma maneira de forçar nossos sistemas imunológicos a montar uma forte resposta de anticorpos para todos os quatro subtipos. Isso pode fazer uma grande diferença na capacidade da vacina de nos impedir de sofrer até mesmo consequências leves de infecções por influenza, muito menos as mais graves.

Acredita-se amplamente que as respostas imunológicas dos indivíduos são devidas, em parte, ao que os imunologistas chamam, ironicamente, de "pecado antigênico original", disse Davis.

"A ideia é que nossa primeira exposição a uma infecção por gripe nos predispõe a montar uma resposta a qualquer subtipo ao qual o vírus infectante pertence. Exposições subsequentes à gripe, independentemente de qual subtipo viral está nos atacando, desencadearão uma resposta preferencial ou mesmo exclusiva a esse primeiro subtipo."

Acredita-se que somos marcados para o resto da vida, imunologicamente falando, por esse encontro inicial, independentemente do subtipo que esteja nos incomodando no momento.

Mas isso não é verdade. Uma análise conduzida por Mallajosyula mostrou que são principalmente nossos genes, não nossa primeira exposição, que levam nossos sistemas imunológicos a montar uma resposta de anticorpos a um ou outro dos quatro subtipos de uma vacina contra a gripe.

Mallajosyula encontrou essa resposta imunológica desigual a diferentes subtipos de influenza (o que os imunologistas chamam de "viés de subtipo") na maioria das pessoas, incluindo 77% dos gêmeos idênticos e 73% dos recém-nascidos, que não tiveram exposição anterior ao vírus da gripe ou à vacina contra ele.

O grupo de Davis encontrou uma maneira de enganar nossos sistemas imunológicos para prestar atenção a todos os quatro subtipos representados na vacina. Veja como funciona.

As células B — as células imunes que servem como fábricas de anticorpos do nosso corpo — são ultraexigentes sobre exatamente quais anticorpos elas produzem. Uma célula B individual produzirá apenas uma única espécie de anticorpo que se encaixa em apenas uma ou muito poucas formas antigênicas.

Essa célula B é tão exigente quanto a qual antígeno ela vai prestar atenção: isto é, precisamente o antígeno ao qual os anticorpos da célula B vão aderir. Quando esse antígeno aparece, a célula B o reconhece e o engole.

Esse é o primeiro passo.

Em seguida, a célula B corta o antígeno em pequenas tiras chamadas peptídeos, que são exibidas em sua superfície para inspeção por células imunes itinerantes chamadas células T auxiliares, cujos serviços estimulatórios subsequentes são essenciais para transformar células B que exibem antígenos em células B que produzem anticorpos.

As células T auxiliares são tão exigentes quanto as células B. Uma célula T auxiliar espalhará sua poeira estelar apenas em células B que exibem peptídeos derivados de antígenos aos quais uma célula T específica foi projetada para responder — e mesmo assim, apenas quando esse peptídeo é agarrado por uma das caixas de joias moleculares correspondentes que as células B produzem em inúmeras variedades.

Mas peptídeos diferentes requerem estojos de joias diferentes. E dependendo da sorte no sorteio genético, os repertórios das pessoas desses estojos de joias especializados variam de uma pessoa para outra, deixando muitos de nós com muitos estojos de joias que combinam com peptídeos de um subtipo de influenza, hemaglutinina, mas muito menos daqueles que combinam com peptídeos de outro subtipo de gripe.

Na formulação padrão da vacina contra a gripe, os quatro antígenos correspondentes aos quatro subtipos comuns são administrados como partículas separadas em uma mistura.

Para superar o viés de subtipo, Davis, Mallajosyula e seus colegas costuraram todos os quatro antígenos juntos. Eles projetaram uma vacina na qual as quatro variedades de hemaglutinina são quimicamente unidas em um andaime de matriz molecular.

Dessa forma, qualquer célula B que reconheça e comece a ingerir um ou outro dos quatro tipos de hemaglutinina da vacina acaba devorando toda a matriz e exibindo pedaços de todos os quatro antígenos em sua superfície, persuadindo o sistema imunológico a reagir a todos eles, apesar de sua predisposição a não fazê-lo.

Forçar as células B a "comer seus brócolis" — internalizar todos os quatro subtipos de hemaglutinina em vez de apenas aquele que tem melhor sabor — efetivamente multiplica o número de células B que exibem peptídeos derivados da hemaglutinina de cada subtipo em suas superfícies, embora ainda em uma proporção distorcida pelos inventários desiguais de moléculas de capa de joia das células B.

Isso, por sua vez, torna as células T auxiliares muito mais propensas a tropeçar em uma amostra do antígeno que elas amam odiar. Elas disparam, começam a se multiplicar febrilmente, ramificam-se em busca de quaisquer células B que apresentem esse antígeno e estimulam a produção de anticorpos nelas.

Essas células B selecionadas também proliferam, culminando na produção em massa de anticorpos que provavelmente deterão o vírus da gripe — qualquer que seja seu subtipo — em seu caminho.

Davis, Mallajosyula e seus colegas testaram sua construção de vacina de quatro antígenos colocando-a em culturas contendo organoides de amígdalas humanas — tecido linfático vivo originário de amígdalas extraídas de pacientes com amigdalite e então desagregadas. Em uma placa de laboratório, o tecido se reconstitui espontaneamente em pequenas esferas de amígdalas, cada uma um "mini-eu" que age exatamente como um linfonodo — o ambiente ideal para a fabricação de anticorpos.

Com certeza, as células B nesses organoides que reconheceram qualquer uma das quatro moléculas de hemaglutinina unidas engoliram a matriz inteira e, potencialmente, exibiram pedaços de todos os quatro subtipos, recrutando assim muito mais células T auxiliares para dar o pontapé inicial em sua ativação. O resultado foram respostas sólidas de anticorpos para todas as quatro cepas de influenza.

Há uma preocupação considerável sobre uma cepa viral que pode causar a próxima pandemia devastadora: a gripe aviária ou " gripe das aves ", que foi detectada recentemente em águas residuais e leite na Califórnia, Texas e outras partes dos Estados Unidos. Embora esse tipo de gripe ainda não seja capaz de ser transmitido facilmente entre seres humanos, ela pode sofrer mutação para ganhar essa capacidade e, portanto, é considerada um grande risco à espreita.

Os cientistas mostraram ainda que poderiam aumentar substancialmente a resposta de anticorpos à gripe aviária vacinando organoides de amígdalas com uma construção de cinco antígenos conectando os quatro antígenos sazonais junto com a hemaglutinina da gripe aviária, em vez de obter uma resposta morna ao vacinar apenas com a hemaglutinina da gripe aviária ou combiná-la com os quatro antígenos sazonais em construções diferentes.

"Superar o viés de subtipo dessa forma pode levar a uma vacina contra a gripe muito mais eficaz, estendendo-se até mesmo às cepas responsáveis pela gripe aviária", disse Davis. "A gripe aviária pode muito provavelmente gerar nossa próxima pandemia viral."

Davis e Mallajosyula são coinventores de uma patente que o Escritório de Licenciamento de Tecnologia de Stanford registrou para propriedade intelectual relacionada à sua metodologia de antígeno acoplado.

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Cincinnati contribuíram para o trabalho.