Cientistas da Stanford Medicine estão gerando uma espécie de tabela periódica para transtornos psiquiátricos, proporcionando melhor compreensão dessas condições e abrindo caminho para um tratamento direcionado.

Ao combinar dois enormes bancos de dados disponíveis publicamente — um sinalizando genes associados a transtornos psiquiátricos, o outro mostrando quais células em quais partes do cérebro humano estão fazendo mais uso de quais dos nossos genes — eles implicaram certos tipos de células, localizadas em regiões específicas do cérebro, na esquizofrenia.

Assim como a tabela periódica de elementos, que permitiu que gerações de cientistas previssem a existência de elementos ainda não descobertos e o comportamento daqueles já conhecidos, o sistema de classificação de células cerebrais é o produto de dois conjuntos de observações. No primeiro, o avanço surgiu da organização dos elementos em uma grade bidimensional, apresentando-os não apenas na ordem de quantos prótons residentes seus átomos abrigavam, mas também de acordo com suas propriedades químicas. O último também combina duas séries separadas de observações, produzindo confirmações de achados derivados de imagens e autópsias e desenterrando tipos de células previamente insuspeitos, em regiões cerebrais específicas, que podem ser participantes da patologia de transtornos psiquiátricos.

Um estudo detalhando essas descobertas — o primeiro do gênero a se basear totalmente em dados humanos — foi publicado em 20 de janeiro na Nature Neuroscience .

O método combinatório, ainda experimental, revela uma nova maneira de aprender sobre transtornos psiquiátricos em geral, disse a autora sênior do estudo, Laramie Duncan , PhD, professora assistente de psiquiatria e ciências comportamentais.

O novo estudo confirma muitas descobertas anteriores, de imagens e análises de tecidos post-mortem, sobre lugares no cérebro que abrigam estruturas que são suspeitamente pequenas ou onde a sinalização das células nervosas parece interrompida na esquizofrenia. Ele também implica novos tipos de células cerebrais nos quais os pesquisadores da esquizofrenia não se concentraram anteriormente. E ele desenterrou tipos de células cerebrais, em estruturas cerebrais importantes, que são comuns a transtornos psiquiátricos além da esquizofrenia.

“Os transtornos psiquiátricos são misteriosos, embora afetem pelo menos um quinto da população em qualquer momento”, disse Duncan. No entanto, o ritmo de desenvolvimento de tratamentos para transtornos psiquiátricos tem sido extremamente lento.

“Isso ocorre em parte porque esses distúrbios são tão complexos”, ela disse. “Mas também porque não temos uma boa compreensão neurobiológica do que os causa. Um passo fundamental para entender por que as pessoas desenvolvem esses distúrbios é identificar alguns dos tipos precisos de células no cérebro que contribuem para eles.”

Saber que um tipo particular de célula está envolvido em um transtorno psiquiátrico, além de saber como essa célula normalmente funciona e onde ela reside, fornece uma pista sobre como a disfunção desse tipo de célula pode estar contribuindo para o transtorno. Como os receptores em muitos tipos de células são conhecidos, isso também zera que tipo de medicamento pode funcionar para esquizofrenia.

Isso é fácil de dizer. Mas o cérebro é difícil de estudar. Amostrar células profundamente naquele órgão normalmente requer uma autópsia, não uma biópsia. Em contraste, o método que os cientistas usaram é não invasivo: requer computação, não uma operação cirúrgica ou mesmo imagens.

Os pesquisadores se concentraram principalmente na esquizofrenia porque é um transtorno sério encontrado no mundo todo (cerca de 0,5% de todos os indivíduos); os genes são responsáveis por cerca de 70% a 80% da variabilidade na probabilidade de as pessoas desenvolverem esquizofrenia, a maior contribuição genética de qualquer transtorno psiquiátrico; e é diagnosticado de forma mais confiável do que outros transtornos.

“A esquizofrenia é o transtorno psiquiátrico por excelência”, disse Duncan. É marcada por alucinações (pessoas veem ou ouvem coisas que outras não veem), delírios (acreditam ser outra pessoa, geralmente alguém famoso) e profundas dificuldades em realizar atividades diárias.

É devastador. “Para muitos, os sintomas são tão graves que as pessoas com esquizofrenia acabam dormindo nas ruas”, disse Duncan.

Um dos dois bancos de dados que os pesquisadores usaram foi extraído de um grande estudo de associação genômica ampla, ou GWAS. Os genes geralmente vêm em versões – eles são quase idênticos de uma pessoa para outra, mas diferenças relativamente pequenas em genes e perto deles podem fazer grandes diferenças em como, e quanto, eles influenciam o comportamento das células nas quais esses genes estão ativos. Em um GWAS, os pesquisadores vasculham os genomas de um grande número de pessoas com e sem um traço de interesse – digamos, esquizofrenia – e os comparam para ver se aqueles com o traço são desproporcionalmente propensos, ou improváveis, a carregar uma ou outra versão de algum ou muitos genes.

Um GWAS recente analisou um conjunto de 320.404 pessoas e encontrou 287 genes em ou perto dos quais uma dada versão de uma porção geneticamente variável estava estatisticamente super-representada entre pessoas com esquizofrenia. A equipe fixou seus olhos nesses “genes associados à esquizofrenia” para seu estudo.

O segundo banco de dados era um catálogo cerebral mostrando quais genes cada tipo diferente de célula em uma determinada parte do cérebro humano usa ativamente, e quanto disso. Todas as células carregam efetivamente o mesmo conjunto de genes, mas grupos diferentes desses genes são usados, digamos, em uma célula nervosa versus uma célula do fígado – ou mesmo uma variedade diferente de célula nervosa. Uma inspeção de 3.369.219 células extraídas de 105 regiões de cérebros humanos autopsiados definiu 461 tipos de células por seus diferentes padrões de uso de genes e de onde no cérebro as células vieram. Os pesquisadores vasculharam esse banco de dados em busca de células cerebrais, fazendo uso pesado de genes identificados no GWAS como associados à esquizofrenia. Essas células foram consideradas prováveis ??candidatas para envolvimento na patologia da esquizofrenia.

Os cientistas encontraram 109 tipos de células que se encaixam nessa descrição e se concentraram em 10 tipos de células representativas que, estatisticamente, estavam mais fortemente associadas à doença.

Os dois tipos de células mais significativamente associados à esquizofrenia tinham funções semelhantes – inibindo seletivamente e, portanto, moldando a atividade excitatória no córtex cerebral, a estrutura mais externa e mais recentemente evoluída do cérebro humano. Esses dois tipos de células se localizaram separadamente em duas camadas diferentes daquele revestimento cerebral de seis camadas. Ambas as camadas pareceram encolhidas em estudos post-mortem de cérebros de pacientes com esquizofrenia.

Os pesquisadores também identificaram um tipo de célula cerebral que não foi associado à esquizofrenia. Ele está localizado no córtex retroesplenial, que desempenha um papel no senso de identidade das pessoas (o senso de estar dentro do seu corpo, não dissociado dele).

“O córtex retroesplenial não recebeu muita atenção, mas pode ser um componente central de algum circuito importante para transtornos psiquiátricos”, disse Duncan. “A interrupção do senso de si mesmo é uma experiência comum a vários transtornos psiquiátricos. Descobrimos que essas mesmas células estão envolvidas em todos os transtornos psiquiátricos que observamos.”

Dois outros tipos distintos de células associadas à esquizofrenia residem em uma estrutura cerebral chamada amígdala, considerada um centro de atividade de células nervosas relacionadas à avaliação de ameaças e ao medo. (O medo é uma das características emocionais definidoras para muitos que sofrem de esquizofrenia.) Dois outros tipos de células fortemente associadas à esquizofrenia foram encontrados no hipocampo, e um apareceu no tálamo.

Essas três estruturas subcorticais evolutivamente antigas são precisamente as mesmas estruturas subcorticais que, em estudos de imagem, mostram de forma mais confiável o encolhimento em cérebros esquizofrênicos em comparação com cérebros de pessoas saudáveis.

“Agora temos um roteiro mostrando direções específicas para entender esse transtorno”, disse Duncan. “Sabemos exatamente quais tipos de células estudar mais a fundo no laboratório, temos novos alvos para medicamentos e estamos usando informações genéticas de pacientes individuais para prever qual medicamento uma pessoa deve tomar.”

Duncan disse que acredita que levará seis ou sete anos até que os cientistas tenham aplicações clínicas úteis, como a correspondência de pacientes com terapias.

“Nosso estudo não analisou células nas quais os genes associados à esquizofrenia estavam notavelmente subativos ”, ela disse. “Queremos refinar nosso modelo para incluir genes sub-representados, bem como os super-representados, para que tenhamos uma compreensão ainda melhor dos tipos de células envolvidas. Além disso, estamos expandindo o modelo para mais transtornos psiquiátricos. Esperamos identificar grupos de pessoas cujos perfis de tipo de célula são característicos de transtornos específicos, ou subconjuntos desses transtornos”, ela disse. “Isso pode nos ajudar a prever ou descobrir quais medicamentos antigos ou novos, ou combinações deles, funcionarão melhor para um determinado paciente.”

Pesquisadores da Universidade do Alabama, em Birmingham, e da Universidade de São Francisco também contribuíram para o trabalho.

Para maiores informações

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções R01MH123486 e R21MH125358) e Sujay Jaswa.

Esta história foi publicada originalmente pela Stanford Medicine.