A resistência aos medicamentos éum grande obsta¡culo no tratamento do câncer - levando a  recaa­da em muitos pacientes. Em um novo estudo, publicado online em 20 de abril de 2020, na Nature Cell Biology , pesquisadores do Instituto Stowers de Pesquisa Manãdica, Children's Mercy Kansas City e The University of Kansas Cancer Center relatam uma nova e promissora estratanãgia para superar a resistência aos medicamentos na leucemia , usando doses direcionadas do medicamento quimiotera¡pico amplamente utilizado doxorrubicina.

Os pesquisadores do estudo descobriram que doses baixas do antibia³tico antraciclina doxorrubicina inibem a interação entre duas vias moleculares que trabalham em conjunto para promover o crescimento do tumor e a resistência a  terapia. A abordagem direcionada também abre caminho para que as células imunola³gicas direcionadas ao câncer realizem seu trabalho, uma descoberta inesperada e nova, de acordo com os autores do estudo.

"Em doses baixas, a doxorrubicina realmente estimulou o sistema imunológico, em contraste com as doses cla­nicas ta­picas, que eram imunossupressoras, matando células imunola³gicas sauda¡veis indiscriminadamente", diz John M. Perry, Ph.D., pesquisador do Children's Mercy Research Institute na miserica³rdia infantil. Ele concluiu seu trabalho de pa³s-doutorado na Stowers e éo primeiro autor do relatório.

As descobertas são o resultado de um esfora§o colaborativo de uma década entre pesquisadores do Stowers Institute, Children's Mercy, da University of Kansas Cancer Center e de outras instituições, evoluindo de seus estudos sobre como as células - tronco sauda¡veis ​​e normais se auto-renovam.

No ini­cio de seus estudos, o investigador do Instituto Stowers, Linheng Li, Ph.D., e o especialista em pesquisa Xi He, MD, mostraram que a protea­na quinase Akt poderia melhorar a sinalização Wnt via beta-catenina fosforilante , promovendo a tumorigaªnese no intestino. Perry investigou ainda as vias Wnt / beta-catenina e PI3K / Akt no sistema hematopoianãtico (formação de sangue). Usando um modelo de mousecom modificações genanãticas das vias Wnt / beta-catenina e PI3K / Akt, Perry descobriu que as duas vias cooperam para impulsionar a renovação de células-tronco, resultando em produção excessiva de células-tronco formadoras de sangue. Mas, em vez de apenas expandir as células-tronco, a ativação permanente das vias fez com que os ratos também desenvolvessem leucemia. Intrigados, os pesquisadores mudaram seu foco para inibir a interação entre as mesmas vias para atingir as células-tronco da leucemia.

Muitos medicamentos direcionados diretamente a s vias Wnt / beta-catenina ou PI3K / Akt acabam falhando porque as células cancera­genas desenvolvem resistência a elas, e os quimiotera¡picos de ação ampla podem ter efeitos colaterais adversos e toxicidade sistemica. Os pesquisadores colaboraram com Scott Weir, Ph.D., e Anuradha Roy, Ph.D., no Centro de Ca¢ncer da Universidade do Kansas (KU), para procurar uma alternativa entre os compostos catalogados na biblioteca de moléculas pequenas do centro.

"Nossa ideia era encontrar um medicamento com o objetivo de bloquear a interação entre Wnt / beta-catenina e PI3K / Akt e reduzir a toxicidade", diz Li, que serve como ligação entre Stowers e o KU Cancer Center e co-lidera a organização. programa de pesquisa em biologia do câncer do centro.

A equipe realizou uma triagem de medicamentos de alto rendimento, que mostrou que a doxorrubicina fez o melhor trabalho para inibir a interação entre as duas vias. Eles descobriram que os poderes inibitórios da droga funcionavam em doses baixas, o que oferece uma vantagem sobre a administração em altas doses como quimioterapia, onde pode causar danos carda­acos duradouros em alguns pacientes.

As amostras coletadas de pacientes pedia¡tricos com leucemia no Children's Mercy também foram essenciais para o estudo. Uma amostra de diagnóstico foi coletada de cada paciente antes e após o tratamento quimiotera¡pico para comparar células-tronco de leucemia resistente a  terapia com células-tronco de leucemia sensa­veis a  terapia. Em seguida, as amostras foram transplantadas em camundongos para testar se eles desenvolveram leucemia e se o tratamento com doses baixas de doxorrubicina melhorou sua sobrevivaªncia e reduziu o desenvolvimento de leucemia.

"Descobrimos que camundongos que receberam transplantes de amostras de pacientes com células-tronco de leucemia resistente a  terapia desenvolveram rapidamente leucemia, mas o tratamento com doxorrubicina em doses baixas melhorou a sobrevivaªncia ao reduzir as células-tronco de leucemia", diz Perry. "No entanto, camundongos que receberam transplantes de amostras de pacientes que não continham células-tronco de leucemia resistentes a  terapia não responderam ao tratamento com doxorrubicina em baixa dose. Esses resultados mostraram que as células-tronco de leucemia quimiorresistente de pacientes podem ser funcionalmente reduzidas com o tratamento com doxorrubicina em baixa dose, em menos em um ensaio em modelo animal in vivo ".

Apa³s testes bem-sucedidos em modelos de camundongos, os pesquisadores trabalharam com Tara Lin, MD, no KU Cancer Center para conduzir um ensaio cla­nico em pequena escala para testar o tratamento com baixas doses de antraciclina em adultos com leucemia miela³ide aguda resistente ao tratamento (AML). O estudo usou daunorrubicina, um medicamento quimiotera¡pico da mesma classe que a doxorrubicina, amplamente utilizada no tratamento da LMA. A medula a³ssea foi coletada imediatamente antes do tratamento e novamente após o tratamento. Metade dos participantes do estudo respondeu ao tratamento e reduziu o número de células-tronco de leucemia exibindo o biomarcador de beta-catenina ativado por Akt.

Além desses resultados encorajadores, o estudo abrangente também revelou percepções surpreendentes sobre a fuga imune - uma caracterí­stica do desenvolvimento do câncer em que as células cancera­genas fogem do sistema imunológico e proliferam. Mecanisticamente, eles descobriram que as células-tronco da leucemia expressam várias protea­nas conhecidas como pontos de verificação imunes, que desativam as respostas imunes que poderiam reconhecer e eliminar as células-tronco da leucemia. Outro membro da equipe, Fang Tao, Ph.D., descobriu que a beta-catenina se liga a vários locos de genes do ponto de verificação imune. O tratamento com baixa dose de doxorrubicina reduziu a expressão desses pontos de verificação imunes, incluindo PD-L1, TIM3 e CD24, que expuseram células-tronco de leucemia resistentes a  morte por células imunomediadas.

No futuro, no Children's Mercy, Perry estãorealizando pesquisas adicionais para entender maneiras de rastrear outras drogas que sinergizam com doxorrubicina em baixa dose para matar células resistentes e reativar a imunidade anticâncer em pacientes pedia¡tricos. Sua equipe lançou recentemente um ensaio cla­nico sobre doses baixas de doxorrubicina em pacientes pedia¡tricos. Na Stowers, o Li Lab estãoinvestigando estratanãgias semelhantes para superar a resistência a  terapia do câncer em câncer de tumor sãolido, incluindo câncer de mama, glioblastoma e câncer de ca³lon.

"A pesquisa épromissora como uma estratanãgia mais eficaz para superar a resistência a  terapia contra câncer e a fuga imune que pode ser usada em combinação com outras terapias contra o ca¢ncer, incluindo quimioterapia, radiação e imunoterapia para pacientes com leucemia e outros tipos de câncer ", diz Li.

A baixa dose de doxorrubicina também evita os efeitos colaterais adversos da alta dose de doxorrubicina, potencialmente oferecendo aos pacientes uma melhor qualidade de vida. Em altas doses, a doxorrubicina danifica o maºsculo carda­aco. Mesmo quando os pacientes sobrevivem a longo prazo, tratamentos anticâncer altamente ta³xicos geralmente causam problemas de saúde a longo prazo e redução da expectativa de vida.

"Os pacientes pedia¡tricos devem viver mais meio século ou mais, por isso precisamos fazer um trabalho melhor para garantir não apenas a sobrevivaªncia a longo prazo, mas vidas sauda¡veis ​​e produtivas", diz Perry.