Mutações herdadas em um gene que mantanãm as células nervosas intactas foram mostradas, pela primeira vez, como causadoras de uma neuropatia conhecida como doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Essa descoberta édetalhada em um estudo conduzido por pesquisadores da Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania, que publicou na Neurology ® Genetics , um jornal oficial da American Academy of Neurology.

As descobertas, graças aos irmãos tratados em Penn desde o final dos anos 1980, apresentam uma imagem mais clara das bases genanãticas da doença que podem informar o desenvolvimento de terapias genanãticas para corrigi-la.

As mutações no gene conhecido como distonina ( DST ) se somam a uma lista crescente de disfunções que causam seu tipo de CMT, conhecido como CMT2, que édefinido pela perda de fibras nervosas, ou axa´nios, nas células nervosas perifanãricas. Os pesquisadores também mostraram que essas mutações afetam duas isoformas de protea­nas-chave, BPAG1-a2 e BPAG1-b2, que estãoenvolvidas na função das fibras nervosas. Mutações em outras isoformas da mesma protea­na foram previamente associadas a uma doença de pele com bolhas.

As neuropatias são comuns, ocorrendo em quase metade de todos os pacientes diabanãticos, enquanto as neuropatias heredita¡rias afetam quase uma em cada 2.000 pessoas. CMT éum distaºrbio neurodegenerativo debilitante que geralmente atinge na segunda ou terceira década de vida e deixa os pacientes com dormaªncia e fraqueza nas ma£os e nos panãs, entre outras condições neurolégicas.

Existem mais de 100 mutações associadas a  CMT, com provavelmente muitas mais por aa­. Estudos anteriores de pesquisadores da Penn identificaram algumas dessas mutações estudando pacientes tratados na Penn Medicine.

“Estamos determinados a preencher as lacunas desse quebra-cabea§a gigante”, disse o autor saªnior Steven S. Scherer, MD, PhD , professor de Neurologia. “Este último artigo éapenas um dos muitos exemplos de onde ocorreram avanços entre os pacientes e os médicos da Penn e o apoio de diferentes organizações e instituições para reunir tudo.”

Os pesquisadores aplicaram o sequenciamento completo do exoma para analisar os mais de 30 milhões de pares de bases de DNA que codificam as 20.000 protea­nas em humanos. Examinando três irmãos - dois afetados e um não afetado - os pesquisadores foram capazes de deduzir a base genanãtica das mutações que fizeram com que os dois irmãos fossem afetados.

Apoiados por um modelo de camundongo de estudos anteriores mostrando um papel da distonina nas neuropatias, os pesquisadores identificaram duas mutações recessivas no gene DST , cada uma recebida de um pai biola³gico, como a culpada. Juntas, as duas mutações nos irmãos afetados interrompem as isoformas BPAG1-a2 e BPAG1-b2, descobriram os pesquisadores, o que enfraqueceu sua saúde axonal. O gene DST da¡ origem a protea­nas que regulam a organização e estabilidade da rede de microtaºbulos dos neura´nios sensoriais para permitir o transporte de diferentes materiais celulares ao longo das fibras nervosas.

“Colaboramos com esta familia há30 anos e agora finalmente temos uma resposta”, disse Scherer, “e a resposta foi uma nova causa genanãtica da neuropatia”.

As descobertas colocam as etapas de campo mais perto do desenvolvimento de novas terapaªuticas direcionadas, bem como terapias genanãticas CMT projetadas para substituir genes ausentes ou corrigir mutações que levam a  doena§a. Os ensaios clínicos para investigar essas mutações mais recentes e outras não estãomuito longe no futuro, acreditam os pesquisadores, especialmente em uma instituição como a Penn, que abriga a segunda maior cla­nica para pacientes de CMT nopaís e conhecida por sua terapia genanãtica programa.

“Estamos em uma era em que os tratamentos para doenças genanãticas são possa­veis”, disse Scherer. “Este irmão e irmã podem se beneficiar dessa abordagem porque sabemos o gene que estãofaltando e, se pudanãssemos substitua­-lo, isso deveria pelo menos impedir sua progressão.”