Quando as células nervosas não estãoocupadas trocando informações, elas devem ficar quietas. Se eles estãoapenas saindo aleatoriamente, como em uma sala de aula barulhenta, isso obscurece os sinais que deveriam estar transmitindo. 

Mas na causa genanãtica mais comum da esquizofrenia, parece que as células nervosas não se fecham, descobriram os pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford . E eles acham que sabem por quaª.

Uma em cada 3.000 pessoas éportadora do defeito genanãtico denominado sa­ndrome da deleção 22q11.2 ou 22q11DS. a‰ uma das deleções cromossa´micas mais comuns que ocorrem em humanos. Pessoas com SD22q11 correm um risco surpreendente de 30 vezes para esquizofrenia em comparação com a população em geral, superando a magnitude de todos os outros fatores de risco genanãticos ou ambientais conhecidos. Além disso, cerca de 30% a 40% dos indivíduos com essa deleção recebem um diagnóstico de transtorno do espectro do autismo no ini­cio de suas vidas.

Atéagora, ninguanãm entendeu por que essa exclusão eleva tão profundamente o risco para essas condições.

Mas experimentos realizados em um estudo publicado em 28 de setembro na  Nature Medicine  identificaram uma mudança em uma propriedade elanãtrica dos neura´nios corticais entre os portadores da deleção que pode explicar como eles desenvolvem a esquizofrenia, que écaracterizada por alucinações, dela­rios e decla­nio cognitivo.

Os cientistas identificaram um aºnico gene que parece ser o grande responsável pela anomalia elanãtrica.

Em vez de descrever os transtornos psiquia¡tricos como coleções de sintomas comportamentais, Sergiu Pasca , MD, professor associado de psiquiatria e ciências comportamentais, prevaª definir essas doenças psiquia¡tricas em termos de suas bases moleculares - o que ele chama de psiquiatria molecular.

“Os oncologistas podem aprender muito sobre os fatores subjacentes ao câncer de um paciente estudando uma bia³psia de tumor”, disse Pasca. “Mas investigar os mecanismos biola³gicos subjacentes que levam aos transtornos psiquia¡tricos édifa­cil, porque normalmente não temos acesso ao tecido cerebral funcional de pacientes vivos”. Mas uma nova tecnologia contorna essa dificuldade.

“Temos trabalhado do comportamento para baixo”, disse ele. “Aqui, estamos trabalhando a partir das molanãculas.”

Os cientistas de Stanford, em colaboração com pesquisadores de outras instituições, descobriram o defeito elanãtrico nas células nervosas, ou neura´nios, gerando e manipulando minaºsculos aglomerados esfanãricos de células cerebrais em um prato. Cada cluster continha centenas de milhares de células. Esses chamados esfera³ides corticais, compostos de neura´nios e outras células cerebrais importantes, foram desenvolvidos pela primeira vez por Pasca hávários anos. Derivados de células da pele e suspensos em vidraria de laboratório, os esfera³ides se auto-organizam para recapitular parte da arquitetura do cortex cerebral humano, uma regia£o do cérebro frequentemente associada a sintomas de esquizofrenia. Os esfera³ides continuam a se desenvolver por meses e atéanos em um prato.

No estudo, Pasca e seus colegas geraram esfera³ides corticais a partir de células da pele retiradas de 15 portadores 22q11DS diferentes e 15 controles sauda¡veis. Pasca, Bonnie Uytengsu e Diretora da Fama­lia do Stanford Brain Organogenesis Program , éa autora saªnior do estudo. A autoria principal écompartilhada pelo estudante de graduação de Stanford Themasap Khan ; O bolsista de pa³s-doutorado de Stanford Omer Revah , DMV, PhD; e Aaron Gordon, PhD, um pa³s-doutorado na UCLA.

Nem todos os doadores de 22q11DS manifestaram os sintomas caractera­sticos da esquizofrenia. Enquanto a esquizofrenia geralmente se revela no final da adolescaªncia ou ini­cio da idade adulta, mesmo portadores assintoma¡ticos de 22q11DS permanecem em risco elevado de desenvolver esquizofrenia por toda a vida.

Neura´nios corticais derivados de pessoas com SD22q11 eram mais excita¡veis, descobriu o estudo. Isso provavelmente se deve ao potencial anormal de membrana em repouso, disse Pasca. Os neura´nios derivados do 22q11DS dispararam espontaneamente quatro vezes mais do que os neura´nios derivados de pessoas no grupo de controle. Este potencial de membrana em repouso alterado também levou a anormalidades na sinalização de ca¡lcio nos neura´nios 22q11DS. O tratamento desses neura´nios com qualquer uma das três drogas antipsica³ticas diferentes reverteu efetivamente os defeitos no potencial de membrana em repouso e na sinalização de ca¡lcio, e evitou que esses neura´nios fossem tão excita¡veis.

Os pesquisadores também estudaram um gene chamado DGCR8, que foi suspeito de estar relacionado a  esquizofrenia. DGCR8 éum dos vários genes que normalmente residem ao longo de um trecho de DNA cromossa´mico que éexclua­do em uma pessoa com SD22q11.

Derrubar os na­veis de atividade do DGCR8 nos neura´nios de controle reproduziu o potencial de membrana em repouso enfraquecido e disfunções associadas observadas nos neura´nios 22q11DS. O aumento da atividade do gene por meio da manipulação genanãtica ou pela aplicação de drogas antipsica³ticas aos neura´nios 22q11DS restaurou amplamente esse potencial.

“DGCR8 éprovavelmente o principal ator nos defeitos celulares que observamos”, disse Pasca. Alguns desses defeitos provavelmente também estãopresentes em outras formas de esquizofrenia, acrescentou.

“Nãopodemos testar alucinações em um prato”, disse Pasca. “Mas o fato de que as disfunções celulares que identificamos em uma placa foram revertidas por drogas que aliviam os sintomas em pessoas com esquizofrenia sugere que essas disfunções celulares podem estar relacionadas a s manifestações comportamentais do distaºrbio.”

Sem daºvida, existem muitos tipos de esquizofrenia, disse ele. “Mas, clinicamente, a esquizofrenia relacionada ao 22q11DS não émuito diferente de outras formas de esquizofrenia. Alguns dos mecanismos que identificamos aqui podem se aplicar a esses tipos de esquizofrenia mais complexos do ponto de vista genanãtico ou ambiental. ”

Pasca émembro do Stanford Bio-X , do Stanford Maternal & Child Health Research Institute e do Stanford Wu Tsai Neurosciences Institute , e émembro do corpo docente do Stanford ChEM-H .

Outros co-autores de Stanford do estudo são a ex-estudante de medicina Anna Krawisz, MD; ex-bolsistas de pa³s-doutorado Carleton Goold, PhD, Yishan Sun, PhD, e Masayuki Yazawa, PhD; a ex-estudante de graduação Julia Schaepe; ex-pesquisador visitante Kazuya Ikeda, MD; pa³s-doutorado médico Neal Amin, MD, PhD; pa³s - doutorado Min-Yin Li , PhD; cientista de pesquisa ba¡sica da vida Noriaki Sakai, DVM, PhD; Seiji Nishino , MD, PhD, professor emanãrito de psiquiatria e ciências comportamentais; Matthew Porteus , MD, professor de pediatria; Jonathan Bernstein , MD, professor associado de pediatria; Ruth O'Hara , PhD, professor de psiquiatria e ciências comportamentais; Joachim Hallmayer, MD, professor de psiquiatria e ciências comportamentais; e John Huguenard , PhD, professor de neurologia.

Pesquisadores da UCLA; Faculdade de Medicina da Universidade Yonsei em Seul, Coranãia do Sul; o Instituto Nacional de Saúde Mental; e os Institutos Novartis de Pesquisa Manãdica também contribua­ram para o estudo.