Uma descoberta no mecanismo de secreção de insulina estimulada pela glicose pode levar a novos tratamentos para diabetes e outras doenças metaba³licas, de acordo com dois estudos publicados por uma equipe de pesquisa liderada por Yale ( Kibbey Lab ) na edição de 3 de novembro da Cell Metabolism . A pesquisa sugere que, além de melhorar a secreção de insulina, uma abordagem terapaªutica potencial que ativa a piruvato quinase também melhora a sensibilidade a  insulina e reduz a gordura hepa¡tica.

“Da minha perspectiva como médico-cientista, esses dois artigos realmente representam um longo caminho da cabeceira a  bancada e, eventualmente, de volta da bancada a  cabeceira”, explicou Richard Kibbey, MD / PhD, professor associado de medicina (endocrinologia e metabolismo). “Esta história comea§a hácerca de 15 anos, quando comea§amos a investigar pacientes com uma doença rara que causa hipoglicemia profunda e com risco de vida em resposta a  ingestãode protea­nas na ausaªncia de carboidratos. O foco na elucidação dos mecanismos pelos quais esses pacientes desenvolveram hipoglicemia levou a  identificação de uma via mitocondrial que regula a função das células beta secretoras de insulina no pa¢ncreas. Essa descoberta não foi antecipada e foi surpreendente porque não estava de acordo com o que os livros de biologia nos ensinavam sobre como as células funcionam. Assim, essa descoberta inicial desafiou nossas suposições e começou a remodelar nosso pensamento. Os livros dida¡ticos claramente tinham essa parte errada. Então, o desafio tem sido descobrir o que écorreto ou incorreto e, então, talvez ainda mais desafiador, éconvencer os outros de que as suposições que hava­amos feito anteriormente nos últimos 30-40 anos estavam incorretas. Foi aa­ que comea§amos. ”

No primeiro artigo, “A piruvato quinase controla a força do sinal na via secretora de insulina ”, a equipe desafiou o modelo linear de detecção de glicose por células beta. Eles perceberam que o modelo tradicional deveria ser um modelo oscilata³rio. Eles determinaram como o metabolismo da glicose estãoligado a secreção de insulina atravanãs do p hospho e nol p yruvate ou o ciclo “PEP” nas células. A equipe então examinou drogas para atingir esse ciclo, especificamente os ativadores da piruvato quinase, que induzem as células beta humanas a secretar mais insulina e, paradoxalmente, fortalecem-nas em vez de causar esgotamento e danos. Este artigo foi um esfora§o altamente colaborativo com Matthew J. Merrins, PhD da Universidade de Wisconsin.

No segundo artigo, “ A aceleração de vários tecidos do ciclo de fosfoenolpiruvato mitocondrial melhora a saúde metaba³lica de todo o corpo ”, o laboratório de Kibbey trouxe sua descoberta para modelos de ratos. Aqui, a equipe viu os mesmos resultados em animais que haviam visto no primeiro papel em células. Os ativadores da piruvato quinase estimularam a secreção de insulina e protegeram as células beta. Além disso, essas drogas foram eficazes na mitigação da hiperglicemia em modelos diabanãticos.

“Como o alvo da enzima não estãoapenas nas células beta secretoras de insulina, meu laboratório também observou o impacto da ativação da piruvato quinase no fígado e em outros tecidos”, disse Kibbey. “Nossa hipa³tese éque os ativadores da piruvato quinase criariam um curto-circuito metaba³lico no fa­gado. Este curto-circuito reduz a eficiência da produção de glicose e, ao fazer isso, diminui as taxas de produção de glicose no corpo, queimando gordura extra no fa­gado. Portanto, a ativação dessa enzima também oferece vários benefa­cios a  saúde do fígado e de outros tecidos responsivos a  insulina. ”

Uma vez que o trabalho anterior em pacientes com uma forma genanãtica de anemia hemola­tica indicou que esse medicamento funciona nos gla³bulos vermelhos, o laboratório de Kibbey desenvolveu novas maneiras de medir o metabolismo dos gla³bulos vermelhos in vivo. Aqui, eles notaram que o metabolismo dos gla³bulos vermelhos foi significativamente acelerado.

“Esta érealmente a primeira vez que os gla³bulos vermelhos são colocados no mapa como um tecido que pode contribuir significativamente para melhorar a homeostase metaba³lica, acelerando a eliminação da glicose circulante”, disse Kibbey.

“Ambos os trabalhos não teriam sido via¡veis ​​sem uma colaboração muito produtiva com o laboratório Merrins. Suas técnicas para medições a³pticas do metabolismo e eletrofisiologia em tempo real foram associadas a s medições do metabolismo baseadas em espectroscopia de massa de isãotopos esta¡veis ​​de nosso laboratório. Foi a unia£o desses dois sistemas que tornou possí­vel observar as oscilações do metabolismo que conectam as mitoca´ndrias a  despolarização da membrana plasma¡tica ”.

A próxima etapa desta pesquisa éotimizar os compostos principais para os futuros ensaios clínicos de fase 1, que Kibbey espera que possam comea§ar em alguns anos. O trabalho pré-cla­nico inicial já foi conclua­do com o National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), um dos institutos do National Institutes of Health.