Dolutegravir, o atual tratamento de primeira linha para o HIV, pode não ser tão eficaz quanto se esperava na áfrica subsaariana, sugere uma nova pesquisa publicada no Dia Mundial da AIDS. O estudo descobriu que esse chamado 'remanãdio maravilhoso' pode ser menos eficaz em pacientes resistentes aos remanãdios mais antigos.

Amedida que o HIV se copia e se replica, pode desenvolver erros, ou 'mutações', em seu ca³digo genanãtico (seu RNA). Embora um medicamento possa inicialmente suprimir ou mesmo matar o va­rus, certas mutações podem permitir que o va­rus desenvolva resistência aos seus efeitos. Se uma cepa mutante comea§ar a se espalhar dentro de uma população, isso pode significar que medicamentos antes eficazes não são mais capazes de tratar pessoas.

O tratamento do HIV geralmente consiste em um coquetel de medicamentos que inclui um tipo de medicamento conhecido como inibidor da transcriptase reversa não nucleosa­deo (NNRTI). No entanto, nos últimos anos, o HIV começou a desenvolver resistência aos NNRTIs. Entre 10% e 15% dos pacientes em grande parte da áfrica Subsaariana estãoinfectados por uma cepa de HIV resistente a esses medicamentos. Se um paciente estiver infectado com uma cepa resistente a NNRTI, ele tera¡ um risco duas a três vezes maior de falha do esquema medicamentoso.

Em 2019, a Organização Mundial da Saúde começou a recomendar o dolutegravir como o tratamento de primeira linha preferido para o HIV na maioria das populações. Dolutegravir foi apelidado de 'droga milagrosa' porque era seguro, potente e econa´mico, e os cientistas não observaram resistência ao medicamento contra ele em testes clínicos. No entanto, hápoucos dados sobre o sucesso do dolutegravir contra cepas de HIV em circulação na áfrica Subsaariana.

Em um estudo publicado hoje na Nature Communications , uma equipe internacional de pesquisadores da áfrica do Sul, Reino Unido e EUA examinou o ca³digo genanãtico do HIV para determinar se as mutações de resistência aos medicamentos em 874 voluntários vivendo com HIV afetaram o sucesso do tratamento. Os indivíduos foram inscritos em um ensaio cla­nico para pessoas que iniciaram o tratamento para o HIV para comparar dois regimes de medicamentos: efavirenz, um NNRTI e terapia de primeira linha anterior na regia£o e dolutegravir.

O objetivo deste estudo foi determinar se a resistência ao medicamento veterina¡rio ao efavirenz antes do ini­cio do tratamento afetou o sucesso do tratamento (supressão do va­rus no sangue) durante os primeiros dois anos de terapia com ambos os regimes.

Como esperado, a presença de resistência aos medicamentos reduziu substancialmente as chances de sucesso do tratamento em pessoas que tomam efavirenz, suprimindo com sucesso o va­rus ao longo de 96 semanas em 65% dos participantes em comparação com 85% dos indivíduos não resistentes. No entanto, inesperadamente, o mesmo padrãofoi verdadeiro para os indivíduos que tomavam tratamentos a  base de dolutegravir: 66% daqueles com mutações de resistência ao efavirenz permaneceram suprimidos ao longo de 96 semanas, em comparação com 84% daqueles sem as mutações. Essas relações permaneceram verdadeiras depois de levar em conta outros fatores, como a adesão ao tratamento.

“Espera¡vamos que o efavirenz fosse menos eficaz entre os pacientes com cepas de HIV resistentes aos NNRTIs”, disse o Dr. Mark Siedner, membro do corpo docente do Africa Health Research Institute em KwaZulu-Natal, áfrica do Sul e do Massachusetts General Hospital em Boston, Massachusetts. “O que nos pegou completamente de surpresa foi que o dolutegravir - uma classe diferente de medicamento que geralmente éeficaz contra a resistência aos medicamentos - também seria menos eficaz em pessoas com essas cepas resistentes.

“Estamos trabalhando agora para descobrir se isso foi devido ao va­rus ou aos participantes - por exemplo, se as pessoas com resistência tem menos probabilidade de tomar seus comprimidos regularmente. De qualquer forma, se esse padrãofor verdadeiro, pode ter impactos de longo alcance em nossas previsaµes de controle de tratamento de longo prazo para milhões de pessoas que tomam dolutegravir na regia£o ”.

O professor Ravi Gupta, do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge, disse: “a‰ uma grande preocupação. Dolutegravir foi visto como um 'medicamento milagroso', mas nosso estudo sugere que pode não ser tão eficaz em um número significativo de pacientes que são resistentes a outra classe importante de medicamentos anti-retrovirais ”.

Os pesquisadores dizem que não estãoclaro por que as mutações resistentes ao efavirenz devem afetar a suscetibilidade do dolutegravir, embora uma hipa³tese seja que os inibidores da integrase como o dolutegravir empurram o va­rus para se replicar e sofrer mutação mais rápido, por sua vez desenvolvendo resistência ao novo medicamento em uma corrida armamentista evolutiva . Alternativamente, isso pode ser devido a  baixa adesão aos regimes de tratamento, embora a análise seja responsável pela adesão por dois manãtodos independentes. Mais pesquisas são necessa¡rias para descobrir o porquaª.

O professor Gupta acrescentou: “O que isto mostra éque precisamos urgentemente de priorizar os testes de ponto de atendimento para identificar as pessoas com resistência ao HIV aos medicamentos, particularmente contra o efavirenz, e para monitorar mais de perto e com precisão a adesão ao tratamento. O desenvolvimento desses testes estãoem esta¡gio avana§ado, mas faltam investimentos de financiadores e doadores filantra³picos. Precisamos urgentemente de agaªncias e indivíduos para dar um passo a  frente e ajudar a apoiar esses programas.

“Além disso, precisamos fornecer amplo acesso ao monitoramento da carga viral para que possamos encontrar aqueles que estãolutando, coloca¡-los em regimes mais apropriados e limitar o surgimento de resistência quando os pacientes estãofalhando na terapia.”

O estudo foi realizado por pesquisadores em: Instituto de Pesquisa em Saúde da áfrica, Universidade de KwaZulu-Natal, Universidade de Witwatersrand, Plataforma de Inovação e Sequenciamento de Pesquisa KwaZulu-Natal e Centro para o Programa de Pesquisa de AIDS na áfrica do Sul (CAPRISA), na áfrica do Sul; a University of Cambridge, University of Liverpool e Imperial College London no Reino Unido; e Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School, EUA.

A pesquisa foi apoiada pela USAID, Unitaid, o Conselho de Pesquisa Manãdica da áfrica do Sul (SAMRC), com medicamento experimental doado pela ViiV Healthcare e Gilead Sciences, e pelo Wellcome e o National Institutes of Health.