A obesidade tem sido associada ao aumento do risco de mais de uma daºzia de tipos diferentes de ca¢ncer, bem como pior prognóstico e sobrevida. Ao longo dos anos, os cientistas identificaram processos relacionados a  obesidade que impulsionam o crescimento do tumor, como alterações metaba³licas e inflamação crônica, mas uma compreensão detalhada da interação entre obesidade e câncer permaneceu indefinida.

Agora, em um estudo com ratos, os pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) descobriram uma nova pea§a desse quebra-cabea§a, com implicações surpreendentes para a imunoterapia do ca¢ncer: a obesidade permite que as células cancerosas superem as células imunola³gicas que matam o tumor em uma batalha por combusta­vel.

Reportando no Cell em 9 de dezembro, a equipe de pesquisa mostra que uma dieta rica em gordura reduz o número e a atividade antitumoral das células T CD8 + , um tipo crítico de canãlula imunola³gica, dentro dos tumores. Isso ocorre porque as células cancerosas reprogramam seu metabolismo em resposta ao aumento da disponibilidade de gordura para melhor engolir moléculas de gordura ricas em energia, privando as células T de combusta­vel e acelerando o crescimento do tumor. 

"Colocar o mesmo tumor em ambientes obesos e não obesos revela que as células cancerosas reconfiguram seu metabolismo em resposta a uma dieta rica em gordura", disse Marcia Haigis , professora de biologia celular do Instituto Blavatnik no HMS e co-autora saªnior do estudo. “Essa descoberta sugere que uma terapia que potencialmente funcionaria em um ambiente pode não ser tão eficaz em outro, o que precisa ser melhor compreendido devido a  epidemia de obesidade em nossa sociedade”. 

A equipe descobriu que o bloqueio dessa reprogramação metaba³lica relacionada a  gordura reduziu significativamente o volume do tumor em camundongos em dietas ricas em gordura. Como as células T CD8 + são a principal arma usada pelas imunoterapias que ativam o sistema imunológico contra o ca¢ncer, os resultados do estudo sugerem novas estratanãgias para melhorar essas terapias. 

“As imunoterapias contra o câncer estãocausando um enorme impacto na vida dos pacientes, mas não beneficiam a todos”, disse a co-autora Arlene Sharpe , professora de patologia comparativa do HMS George Fabyan e presidente do Departamento de Imunologia do Instituto Blavatnik.

“Agora sabemos que háum cabo de guerra metaba³lico entre as células T e as células tumorais que muda com a obesidade”, disse Sharpe. “Nosso estudo fornece um roteiro para explorar essa interação, que pode nos ajudar a comea§ar a pensar sobre imunoterapias contra o câncer e terapias combinadas de novas maneiras”.

Haigis, Sharpe e colegas investigaram os efeitos da obesidade em modelos de ratos de diferentes tipos de ca¢ncer, incluindo colorretal, mama, melanoma e pulma£o. Liderada pelos co-autores do estudo Alison Ringel e Jefte Drijvers , a equipe deu aos ratos dietas normais ou com alto teor de gordura, a última levando ao aumento do peso corporal e outras alterações relacionadas a  obesidade. Eles então examinaram diferentes tipos de células e moléculas dentro e ao redor dos tumores, chamados de microambiente tumoral.

Os pesquisadores descobriram que os tumores cresceram muito mais rapidamente em animais com dietas ricas em gordura em comparação com aqueles com dietas normais. Mas isso ocorria apenas em tipos de câncer imunogaªnicos, que podem conter um grande número de células imunola³gicas; são mais facilmente reconhecidos pelo sistema imunológico; e são mais propensos a provocar uma resposta imunola³gica. 

 Experimentos revelaram que as diferenças relacionadas a  dieta no crescimento do tumor dependem especificamente da atividade das células T CD8 + , células do sistema imunológico que podem atingir e matar células cancerosas. A dieta não afetou a taxa de crescimento do tumor se as células T CD8 + fossem eliminadas experimentalmente em camundongos.

Surpreendentemente, as dietas ricas em gordura reduziram a presença de células T CD8 + no microambiente tumoral, mas não em outras partes do corpo. Os que permaneceram no tumor eram menos robustos - eles se dividiam mais lentamente e tinham marcadores de atividade diminua­da. Mas quando essas células foram isoladas e cultivadas em um laboratório, elas tiveram atividade normal, sugerindo que algo no tumor prejudicou a função dessas células. 

A equipe também encontrou um aparente paradoxo. Em animais obesos, o microambiente tumoral foi esvaziado de a¡cidos graxos livres essenciais, uma importante fonte de combusta­vel celular, embora o resto do corpo fosse enriquecido em gorduras, como esperado na obesidade.

Essas pistas levaram os pesquisadores a criar um atlas abrangente dos perfis metaba³licos de diferentes tipos de células em tumores sob condições de dieta normal e rica em gordura.  

As análises revelaram que as células cancerosas se adaptaram em resposta a smudanças na disponibilidade de gordura. Sob uma dieta rica em gordura, as células cancerosas foram capazes de reprogramar seu metabolismo para aumentar a absorção e utilização de gordura, enquanto as células T CD8 + não. Isso acabou esgotando o microambiente tumoral de certos a¡cidos graxos, deixando as células T famintas por esse combusta­vel essencial.

 “O esgotamento paradoxal de a¡cidos graxos foi uma das descobertas mais surpreendentes deste estudo. Isso realmente nos surpreendeu e foi a plataforma de lana§amento para nossas análises ”, disse Ringel, um pa³s-doutorado no laboratório Haigis. “Foi uma descoberta empolgante que a obesidade e o metabolismo do corpo inteiro podem mudar a forma como diferentes células nos tumores utilizam o combusta­vel, e nosso atlas metaba³lico agora nos permite dissecar e compreender melhor esses processos”. 

Por meio de várias abordagens diferentes, incluindo análises de expressão gaªnica em uma única canãlula, pesquisas de protea­nas em grande escala e imagens de alta resolução, a equipe identificou váriasmudanças relacionadas a  dieta nas vias metaba³licas do câncer e das células imunola³gicas no microambiente tumoral.

De particular interesse foi PHD3, uma protea­na que em células normais demonstrou atuar como um freio no metabolismo excessivo de gordura. As células cancerosas em um ambiente obeso tiveram expressão significativamente menor de PHD3 em comparação com um ambiente normal. Quando os pesquisadores forçaram as células tumorais a superexpressar o PHD, eles descobriram que isso diminua­a a capacidade do tumor de absorver gordura em ratos obesos. Ele também restaurou a disponibilidade de a¡cidos graxos livres essenciais no microambiente tumoral.  

O aumento da expressão de PHD3 reverteu amplamente os efeitos negativos de uma dieta rica em gordura sobre a função das células imunola³gicas em tumores. Os tumores com alto PHD3 cresceram mais lentamente em camundongos obesos em comparação com os tumores com baixo PHD3. Este foi um resultado direto do aumento da atividade das células T CD8 + . Em camundongos obesos sem células T CD8 + , o crescimento do tumor não foi afetado por diferenças na expressão de PHD3.

A equipe também analisou bancos de dados de tumores humanos e descobriu que a baixa expressão de PHD3 estava associada a tumores imunologicamente “frios”, definidos por um menor número de células imunola³gicas. Esta associação sugeriu que o metabolismo da gordura tumoral desempenha um papel na doença humana, e que a obesidade reduz a imunidade antitumoral em vários tipos de ca¢ncer, disseram os autores.

" As células T CD8 + são o foco central de muitas terapias de câncer de precisão promissoras, incluindo vacinas e terapias celulares, como CAR-T", disse Sharpe. “Essas abordagens precisam que as células T tenham energia suficiente para matar as células cancerosas, mas, ao mesmo tempo, não queremos que os tumores tenham combusta­vel para crescer. Agora temos dados incrivelmente abrangentes para estudar esses mecanismos dina¢micos e determinantes que impedem as células T de funcionar como deveriam. ” 

De forma mais ampla, os resultados servem como base para os esforços para entender melhor como a obesidade afeta o câncer e o impacto do metabolismo do paciente nos resultados terapaªuticos, disseram os autores. Embora seja muito cedo para dizer se PHD3 éo melhor alvo terapaªutico, as descobertas abrem a porta para novas estratanãgias de combate ao câncer por meio de suas vulnerabilidades metaba³licas, disseram eles.

“Estamos interessados ​​em identificar caminhos que possamos usar como alvos potenciais para prevenir o crescimento do câncer e aumentar a função antitumoral imunola³gica”, disse Haigis. “Nosso estudo fornece um atlas metaba³lico de alta resolução para explorar insights sobre obesidade, imunidade tumoral e crosstalk e competição entre células imunola³gicas e tumorais. Provavelmente, hámuitos outros tipos de células envolvidos e muitas outras vias a serem exploradas. ”