O intestino desempenha um papel central na regulação do metabolismo do corpo e sua disfunção estãoassociada a uma variedade de doenças como obesidade, diabetes, colite e câncer colorretal que afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Ter como alvo a disfunção enda³crina em um esta¡gio inicial, estimulando a formação de células enteroenda³crinas especa­ficas a partir de células-tronco intestinais, pode ser uma abordagem regenerativa promissora para a terapia do diabetes. Para isso, no entanto, uma compreensão detalhada da hierarquia da linhagem de células-tronco intestinais e dos sinais que regulam o recrutamento dos diferentes tipos de células intestinais écra­tica.

Heiko Lickert e seu grupo de pesquisa aceitaram esse desafio. Lickert édiretor do Instituto de Pesquisa em Diabetes e Regeneração da Helmholtz Zentrum Ma¼nchen, professor de biologia de células beta na Universidade Tanãcnica de Munique (TUM) e membro do Centro Alema£o de Pesquisa em Diabetes (DZD). Lickert e a primeira autora Anika Ba¶ttcher falam sobre seu último artigo sobre os mecanismos ba¡sicos da função das células-tronco intestinais, publicado na Nature Cell Biology .

Heiko Lickert: Como o maior sistema enda³crino e digestivo do corpo, o intestino écentral para a regulação da energia e da homeostase da glicose. As funções intestinais são realizadas por células especializadas que são constantemente geradas e renovadas a cada três a quatro dias a partir das células-tronco intestinais . Por exemplo, as chamadas células enteroenda³crinas produzem mais de 20 tipos diferentes de horma´nios que sinalizam para o cérebro e o pa¢ncreas para regular, por exemplo, o apetite, a ingestãode alimentos , o esvaziamento gástrico e a secreção de insulina das células beta pancrea¡ticas. Outra função intestinal importante éexercida pelas chamadas células de Paneth, que produzem defensinas e protegem contra patógenos invasores. Consequentemente, não ésurpreendente que a disfunção intestinal esteja associada a uma variedade de doena§as, como inflamação crônica, câncer colorretal e diabetes, afetando milhões de pessoas em todo o mundo.

Anika Ba¶ttcher: Melhoramos nossa compreensão de como as células-tronco intestinais se renovam constantemente e da£o origem a tipos de células especializadas em uma resolução de canãlula única sem precedentes. Assim, agora somos capazes de descrever populações progenitoras potenciais para cada canãlula intestinal e mostramos que para cada linhagemas células-tronco intestinais da£o origem a progenitores de linhagem unipotentes. Além disso, identificamos uma via de sinal de nicho de canãlula-tronco intestinal especa­fica (chamada Wnt / via de polaridade de canãlula planar) regulando a autorrenovação de células-tronco intestinais e as decisaµes de linhagem. Isso émuito importante, pois sabemos que as células-tronco intestinais podem renovar e manter indefinidamente a função intestinal e a barreira do tecido. Sa£o seis metros de epitanãlio e mais de 100 milhões de células geradas todos os dias em humanos! Além disso, essas células se diferenciam em cada tipo de canãlula. O risco de falha neste processo de auto-renovação ou especificação de linhagem resultar em uma doença crônica, portanto, ébastante alto.

Usando um termo mais tanãcnico, fomos capazes de delinear uma a¡rvore de linhagem de células-tronco intestinal detalhada e identificar novos sinais de nicho. A fim de obter esses resultados inovadores, integramos a marcação de linhagem resolvida no tempo de linhagens intestinais raras usando diferentes linhas de camundongos repa³rter com análise de expressão gaªnica de canãlula única em todo o genoma e direcionada para dissecar as decisaµes de linhagem de células-tronco intestinais. Junto com a equipe de bia³logos computacionais de Fabian Theis na Helmholtz Munich e TUM, trazmos o perfil de 60.000 células intestinais. Para analisar esse conjunto de dados, aproveitamos técnicas de aprendizado de ma¡quina recanãm-desenvolvidas para identificar automaticamente as linhagens ramificadas e os principais fatores contribuintes no espaço de expressão gaªnica. Os resultados são amplamente aplica¡veis ​​e são igualmente importantes para o ca¢ncer,

Heiko Lickert: Este estudo desafia os paradigmas atuais e avana§amos em nossa compreensão da autorrenovação, heterogeneidade e recrutamento de linhagem das células-tronco intestinais. Podemos usar esse conhecimento ba¡sico para mapear o que acontece com a alocação e diferenciação da linhagem de células-tronco intestinais durante a doença crônica. Os insights a partir disso nos colocara£o no local para desenvolver terapias especa­ficas para essas doena§as, visando progenitores de linhagem, por exemplo, para regenerar a formação de células especa­ficas que são perdidas durante a progressão da doença ou para identificar e erradicar células-tronco cancerosas intestinais. Especificamente, em nosso instituto, concentraremos nossos esforços no diabetes.