Suponha que o Smokey Bear perdesse o controle e comea§asse a provocar incaªndios florestais em vez de apaga¡-los. Isso descreve aproximadamente o comportamento de certas células do nosso sistema imunológico que se tornam cada vez mais irasca­veis a  medida que envelhecemos. Em vez de apagar as brasas, eles atia§am as chamas da inflamação crônica.

Os bia³logos hámuito teorizam que a redução dessa inflamação pode retardar o processo de envelhecimento e retardar o ini­cio de doenças associadas a  idade, como doenças carda­acas, doença de Alzheimer, câncer e fragilidade, e talvez atémesmo prevenir a perda gradual de acuidade mental que acontece com quase todos .

Ainda assim, a questãosobre o que, exatamente, faz com que determinadas células do sistema imunológico entrem em um surto inflamata³rio carece de uma resposta definitiva.

Agora, os pesquisadores da Stanford Medicine pensam que tem um. Se suas descobertas em ratos velhos e em culturas de células humanas se aplicarem a humanos reais, eles podem pressagiar a recuperação das habilidades mentais de pessoas mais velhas, sob controle farmacaªutico.

Em um estudo publicado em 21 de janeiro na Nature , os pesquisadores atribuem a culpa a um conjunto de células imunola³gicas chamadas células mieloides. Katrin Andreasson , MD, professora de neurologia e ciências neurolégicas, éa autora saªnior do estudo. Seu autor principal éo estudante de MD-PhD Paras Minhas .

As células mieloides, que são encontradas no cérebro, no sistema circulata³rio e nos tecidos perifanãricos do corpo, são parte soldado e parte guarda florestal. Quando não estãolutando contra intrusos infecciosos, eles se mantem ocupados limpando detritos, como células mortas e aglomerados de protea­nas agregadas; fornecer lanches nutritivos para outras células; e servem como sentinelas a  procura de sinais de patógenos invasores.

Mas a  medida que envelhecemos, as células mieloides comea§am a negligenciar suas funções normais de proteção a  saúde e a adotar uma agenda de guerra sem fim com um inimigo inexistente, infligindo danos colaterais a tecidos inocentes no processo.

No estudo, o bloqueio da interação de um determinado horma´nio e um receptor abundante em células mieloides foi suficiente para restaurar o metabolismo juvenil e o temperamento pla¡cido de células miela³ides humanas e de camundongos em um prato e em camundongos vivos. Este bloqueio também reverteu o decla­nio mental relacionado a  idade em ratos mais velhos, restaurando suas habilidades de memória e navegação para aquelas exibidas por ratos jovens.

“Se vocêajustar o sistema imunológico, pode envelhecer o cérebro”, disse Andreasson. Os experimentos de sua equipe em células humanas sugerem que um rejuvenescimento semelhante pode ser possí­vel nas pessoas, disse ela.

As células mieloides são a principal fonte de PGE2, um horma´nio que pertence a  familia das prostaglandinas. A PGE2 faz muitas coisas diferentes no corpo - algumas boas, outras nem sempre tão boas - por exemplo, promover inflamação. O que a PGE2 faz depende de quais células, e em quais das várias variedades diferentes de receptores nassuperfÍcies dessas células, o horma´nio pousa.

Um tipo de receptor para PGE2 éEP2. Este receptor éencontrado nas células do sistema imunológico e éespecialmente abundante nas células mieloides. Ele inicia a atividade inflamata³ria dentro das células após se ligar a PGE2.

A equipe de Andreasson cultivou macra³fagos, uma classe de células mieloides situadas em tecidos por todo o corpo, de pessoas com mais de 65 anos e os comparou com macra³fagos de pessoas com menos de 35 anos. Eles também analisaram macra³fagos de camundongos jovens e velhos.

Eles observaram que macra³fagos de camundongos e humanos mais velhos não apenas produziram muito mais PGE2 do que os mais jovens, mas também tinham um número muito maior de EP2 em suassuperfÍcies. Andreasson e seus colegas também confirmaram aumentos significativos dos na­veis de PGE2 no sangue e no cérebro de ratos velhos.

“a‰ um golpe duplo - um ciclo de feedback positivo”, disse Andreasson. O aumento exponencial resultante na ligação de PGE2-EP2 amplifica os processos intracelulares associados a  inflamação nas células mieloides.

Os pesquisadores mostraram, em células miela³ides humanas e de camundongo, como esse hiperdrive inflamata³rio se instala: A ligação de PGE2-EP2 amplamente aumentada em células miela³ides de indivíduos mais velhos altera a produção de energia dentro dessas células, redirecionando a glicose - que alimenta a produção de energia na canãlula - do consumo ao armazenamento.

Os pesquisadores descobriram que as células mieloides sofrem uma propensão crescente, impulsionada pela ligação aumentada de PGE2-EP2 associada a  idade, para acumular glicose, convertendo esta fonte de energia em longas cadeias de glicose chamadas glicogaªnio (o equivalente animal do amido) em vez de "gasta¡-la" em produção de energia. Esse acaºmulo, e o subsequente estado cra´nico de esgotamento energanãtico das células, leva-as a uma faºria inflamata³ria, causando estragos nos tecidos envelhecidos.

“Este poderoso caminho leva ao envelhecimento”, disse ela. “E pode ser reduzido.”

Os cientistas de Stanford mostraram isso bloqueando a reação do receptor do horma´nio nassuperfÍcies das células miela³ides nos camundongos. Eles deram a camundongos qualquer um dos dois compostos experimentais conhecidos por interferir na ligação de PGE2-EP2 nos animais. Eles também incubaram ratos de cultura e macra³fagos humanos com essas substâncias. Isso fazia com que as células mieloides velhas metabolizassem a glicose da mesma forma que as células mieloides jovens, revertendo o cara¡ter inflamata³rio das células velhas.

Mais impressionante, os compostos reverteram o decla­nio cognitivo relacionado a  idade dos ratos. Os ratos mais velhos que os receberam tiveram um desempenho tão bom em testes de recall e navegação espacial quanto os ratos adultos jovens.

Um dos dois compostos usados ​​pelos cientistas de Stanford foi eficaz, embora não penetre na barreira hematoencefa¡lica. Isso sugere, disse Andreasson, que atémesmo redefinir células mieloides fora do cérebro pode ter efeitos profundos sobre o que acontece dentro do cérebro.

Nenhum dos compostos foi aprovado para uso humano, observou ela, e épossí­vel que tenham efeitos colaterais ta³xicos, embora nenhum tenha sido observado nos ratos. Eles fornecem um roteiro para os fabricantes de medicamentos desenvolverem um composto que pode ser administrado a s pessoas.

Andreasson émembro do Stanford Bio-X , do Stanford Cardiovascular Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute em Stanford .

Outros coautores de Stanford do estudo são Amira Latif-Hernandez, PhD, instrutora de neurologia e ciências neurolégicas; profissionais de pesquisa em ciências da vida Aarooran Durairaj e Qian Wang, PhD; estudiosos de pa³s-doutorado Amit Joshi, PhD, Esha Gauba, PhD, e Congcong Wang, PhD; ex-estudante de graduação Amanda Rubin, JD, PhD; A aluna de MD-PhD Joy He; o estudante de graduação Miles Linde; o estudante de medicina Peter Moon; Ravi Majeti , MD, PhD, professor e chefe de hematologia; Daria Mochly-Rosen , PhD, professor de química e biologia de sistemas; Irving Weissman , MD, professor de patologia e de biologia do desenvolvimento e diretor do Instituto de Stanford para Biologia de Canãlulas-Tronco; e Frank Longo, MD, PhD, professor e cadeira de neurologia e ciências neurolégicas.

Pesquisadores da Princeton University e da Keio University School of Medicine em Ta³quio também contribua­ram para o estudo.