O envelhecimento éum fator comum em muitas doena§as. E se fosse possí­vel trata¡-los atuando nas causas do envelhecimento ou, mais especificamente, atuando no encurtamento dos tela´meros, estruturas que protegem os cromossomos? Essa estratanãgia estãosendo perseguida pelo Grupo de Tela´meros e Telomerase do Centro Nacional de Pesquisa do Ca¢ncer (CNIO), que já conseguiu curar fibrose pulmonar e infartos em camundongos por meio do alongamento dos tela´meros. Agora eles da£o um primeiro passo para fazer o mesmo com a fibrose renal, demonstrando que os tela´meros curtos estãona origem dessa doena§a, que também estãoassociada ao envelhecimento.

O novo estudo serápublicado esta semana na revista Nature Aging .

A fibrose renal éa causa mais comum de insuficiência renal, uma doença que atualmente são pode ser tratada por dia¡lise. a‰ caracterizada por cicatrização excessiva do tecido, que endurece e perde sua funcionalidade.

"Esses resultados mostram o importante papel que os tela´meros curtos desempenham em seu desenvolvimento, e essa descoberta, sem daºvida, abre novas portas para o tratamento da fibrose renal ", diz a primeira autora do estudo, Sarita Saraswati, pesquisadora do Grupo de Tela´meros e Telomerases do CNIO .

Os autores, chefiados por Maria A. Blasco, também oferecem uma possí­vel ligação entre tela´meros curtos e fibrose renal : um fena´meno denominado transição epitelial-mesenquimal (EMT), um processo ba¡sico que écrucial para o funcionamento do corpo e estãoenvolvido em regeneração e reparo. Os tela´meros curtos exacerbam a EMT nos rins e, portanto, promovem a cicatrização patola³gica do tecido renal, ou seja, a fibrose.

"Isso énovo - éa primeira vez que tela´meros curtos foram associados a  transição epitelial para mesenquimal", diz Blasco. "Além disso, éuma conexão importante porque esse processo, e os genes que o regulam, também estãoenvolvidos no ca¢ncer."

Embora nova, a descoberta era esperada. Era sabido que a superexpressão de genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal poderia levar a  fibrose renal; por outro lado, também foi descrito que pacientes com fibrose renal tem tela´meros mais curtos. "Portanto, procuramos especificamente por alterações na expressão de genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal em nossos camundongos com tela´meros curtos e fibrose renal, para ver se tela´meros curtos poderiam ser o gatilho para asmudanças na expressão desses genes." explica Blasco. "E este foi realmente o caso."

Estima-se que 11% das pessoas com mais de 65 anos tenham insuficiência renal crônica moderada, condição potencialmente letal cuja incidaªncia estãoaumentando devido ao envelhecimento da população. A fibrose renal éum dos preditores da gravidade da insuficiência renal.

O grupo de Blasco no CNIO já mostrou que os tela´meros curtos estãona origem de outras doenças relacionadas a  idade, como a fibrose pulmonar. Para investigar se o mesmo ocorre com a fibrose renal, eles trabalharam com um modelo animal que reproduz o que, segundo sua hipa³tese, acontece em idosos com fibrose pulmonar : um camundongo com tela´meros curtos que também éexposto a baixas doses de uma toxina renal que imita a exposição das pessoas aos danos ambientais ao longo de suas vidas.

Tela´meros são protea­nas que protegem as extremidades dos cromossomos quando uma canãlula se divide , algo que acontece muitas vezes durante a vida para -entre outras coisas- regenerar tecidos. A cada divisão celular , os tela´meros ficam mais curtos atéficarem tão curtos que não podem mais proteger os cromossomos. As células danificadas dessa maneira param de se dividir e o tecido envelhece.

Neste estudo, os pesquisadores observaram que o encurtamento do tela´mero por si são não ésuficiente para causar fibrose renal, o que éesperado porque a doença não atinge 100% dos idosos. No entanto, se os ratos com tela´meros curtos foram expostos a baixas doses de uma toxina renal, eles desenvolveram fibrose renal. “Os ratos reproduziram todos os sintomas da doença humana”, explica Blasco.

A toxina administrada - a¡cido fa³lico - "não ésuficiente para induzir fibrose em camundongos sauda¡veis, mas age sinergicamente com tela´meros curtos", explica o artigo.

Para determinar se os tela´meros realmente desempenham um papel causal na doena§a, os pesquisadores criaram um modelo de camundongo sem Trf1, uma protea­na essencial para a função dos tela´meros. Esses ratos com tela´meros disfuncionais também desenvolveram fibrose renal, "destacando a importa¢ncia da função adequada dos tela´meros na proteção contra a fibrose renal", escrevem os autores.

Cientes de que genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal são superexpressos em pacientes com insuficiência renal, os autores investigaram a expressão desses genes em camundongos com tela´meros curtos. Com certeza, "descobrimos que tela´meros curtos induzemmudanças na expressão dos genes envolvidos na EMT."

Como uma demonstração final da importa¢ncia dos tela´meros na fibrose renal, os autores cultivaram células renais nas quais expressaram o gene para a enzima telomerase, que alonga os tela´meros. Nessas células com tela´meros restaurados, o programa de transição epitelial-mesenquimal voltou ao normal e as células recuperaram sua aparaªncia pré-fibrose sauda¡vel.

"Como os tela´meros curtos se acumulam com o envelhecimento no organismo, étentador especular que programas EMT patola³gicos associados ao envelhecimento, como câncer e diferentes tipos de fibrose tecidual, podem ser originados pelo menos em parte pela presença de tela´meros curtos", autores concluem.

Segundo Saraswati, “considerando o envolvimento significativo da fibrose no ca¢ncer, éimportante descrever a origem da fibrose renal e correlaciona¡-la com a presença de tela´meros curtos”.