Uma enzima chamada MARK2 foi identificada como um interruptor chave de resposta ao estresse em células em um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Saúde Paºblica Johns Hopkins Bloomberg. A superativação desse tipo de resposta ao estresse éuma possí­vel causa de lesão das células cerebrais em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e Esclerose Lateral Amiotra³fica. A descoberta fara¡ do MARK2 um foco de investigação por seu possí­vel papel nessas doenças e pode, em última insta¢ncia, ser um alvo para tratamentos de doenças neurodegenerativas.

Além de sua releva¢ncia potencial para doenças neurodegenerativas, a descoberta éum avanço na compreensão da biologia celular ba¡sica.

O artigo que descreve a descoberta apareceu online em 11 de mara§o na PLoS Biology .

O estudo se concentrou na resposta celular ao estresse "proteota³xico" - um acaºmulo de protea­nas danificadas ou agregadas na parte principal da canãlula, que éuma caracterí­stica central das doenças neurodegenerativas. Sabe-se que as células respondem a esse tipo de estresse reduzindo sua produção de novas protea­nas e que uma enzima sinalizadora provavelmente medeia essa resposta. Os pesquisadores, após descartar outras enzimas sinalizadoras, conseguiram mostrar que a enzima sinalizadora MARK2 tem esse papel.

"Estudos adicionais desta via de sinalização anteriormente não reconhecida devem expandir nossa compreensão da regulação de protea­nas nas células e o papel desse processo no desenvolvimento de doenças humanas", disse Jiou Wang , professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Escola Bloomberg .

Juntos, Alzheimer, ALS e outras doenças neurodegenerativas afetam mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Atéo momento, não hátratamento para retardar a doena§a, muito menos cura, para nenhum deles - principalmente porque suas causas não são bem compreendidas.

Um possí­vel conjunto de causas de distúrbios neurodegenerativos estãorelacionado ao estresse proteota³xico e a  resposta nas células cerebrais. Quando essa resposta éativada, reduzindo a sa­ntese protanãica, ela idealmente minimiza a carga de protea­na da canãlula sob estresse proteota³xico, permitindo assim que ela se recupere do estresse. Mas a redução a longo prazo da sa­ntese de protea­nas pode acabar privando a canãlula das protea­nas necessa¡rias, danificando-a e, potencialmente, desencadeando a morte celular. Em outros casos, o fracasso da resposta proteota³xica ao estresse, ao invanãs de sua superativação, pode ser o problema, de modo que a sobrecarga de protea­na leva a  lesão ou morte celular.

Para compreender totalmente qualquer um dos cenários, os cientistas precisam entender a via de sinalização que detecta o estresse proteota³xico e ativa a resposta ao estresse proteota³xico. Wang e seus colegas em seu novo estudo decidiram descobri-lo.

Como outras pessoas da área, a equipe de pesquisa já sabia que a molanãcula no final dessa via que interrompe a produção de protea­nas émembro de uma ampla classe de enzimas sinalizadoras chamadas quinases. Eles também sabiam com antecedaªncia que existem várias quinases especa­ficas que desligam a produção de protea­nas da mesma maneira, mas em resposta a outros tipos de estresse celular, como a infecção viral. O desafio neste estudo foi encontrar a quinase especa­fica que aciona essa chave em resposta ao estresse proteota³xico na parte principal da canãlula.

Os pesquisadores primeiro identificaram a quinase MARK2 como uma das várias candidatas para sua investigação, peneirando um grande banco de dados, produzido com pesquisas anteriores, de várias quinases e as protea­nas sobre as quais elas potencialmente atuam. Seguindo suas pistas com vários experimentos livres de células e cultura de células, eles foram capazes de mostrar que MARK2, e nenhuma outra quinase candidata, pode desligar a maquinaria de produção de protea­nas nas células em resposta ao estresse proteota³xico, mesmo quando os outros quatro cinases de desligamento de protea­nas estãoausentes.

Olhando a montante na via de sinalização, a equipe descobriu que MARK2 éativado por outra quinase de sinalização, PKCδ, que se torna dispona­vel para seu papel de ativação de MARK2 sob condições de estresse proteota³xico, agindo assim efetivamente como um sensor de estresse proteota³xico.

Como uma verificação preliminar da releva¢ncia cla­nica dessas descobertas, os pesquisadores examinaram um modelo de rato de ELA familiar e amostras de tecido da medula espinhal de pacientes humanos com ELA. Eles encontraram evidaªncias de que esta via PKCδ-MARK2 éaltamente ativa nesses casos, em comparação com camundongos não ALS e humanos.

"Essas descobertas são consistentes com a ideia de que em ALS, por exemplo, esta via PKCδ-MARK2 éaltamente ativa e reduz a produção de protea­na, o que a longo prazo contribui para o processo da doena§a", disse Wang.

Tendo esclarecido os fundamentos de como essa via funciona, Wang e seus colegas estãoagora planejando estuda¡-la em diferentes modelos de doenças neurodegenerativas para determinar se a via poderia ser direcionada para o tratamento de tais doena§as.

"Suspeito que esta via PKCδ-MARK2 acabara¡ se mostrando relevante não apenas em doenças neurodegenerativas, mas em muitas outras doena§as, incluindo ca¢ncer", disse Wang.