No primeiro estudo a usar o sequenciamento do genoma completo (WGS) para descobrir variantes gena´micas raras associadas a  doença de Alzheimer (DA), os pesquisadores identificaram 13 dessas variantes (ou mutações). Em outra descoberta, este estudo estabelece novas ligações genanãticas entre a DA e a função das sinapses, que são as junções que transmitem informações entre os neura´nios, e a neuroplasticidade, ou a capacidade dos neura´nios de reorganizar a rede neural do cérebro. Essas descobertas podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias para essa condição neurola³gica devastadora. Pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), da Harvard TH Chan School of Public Health e do Beth Israel Deaconess Medical Center relatam essas descobertas em Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.

Nas últimas quatro décadas, o MGH foi pioneiro na pesquisa sobre as origens genanãticas da AD, liderado por Rudolph Tanzi, Ph.D., vice-presidente de Neurologia e diretor da Unidade de Pesquisa em Genanãtica e Envelhecimento do hospital. Notavelmente, Tanzi e colegas codescobriram genes que causam DA familiar de ini­cio precoce (antes dos 60 anos) (ou seja, uma forma que ocorre em fama­lias), incluindo o precursor da protea­na amiloide (A4) (APP) e os genes da presenilina ( PSEN1 e PSEN2). Mutações nesses genes levam ao acaºmulo de placas amiloides no cérebro, uma marca registrada da DA.

As próximas 30 variantes do gene da DA que foram descobertas estãoprincipalmente ligadas a  inflamação crônica no cérebro (ou neuroinflamação), o que também aumenta o risco dessa doença cognitiva . No entanto, a perda de sinapses éa alteração neurola³gica que estãomais intimamente relacionada com a gravidade da demaªncia na doença de Alzheimer, embora nenhuma ligação genanãtica clara entre a doença e essas conexões vitais tenha sido identificada anteriormente. "Sempre foi surpreendente que as triagens de todo o genoma não tivessem identificado genes de Alzheimer que estãodiretamente envolvidos com sinapses e neuroplasticidade", diz Tanzi.

Antes deste artigo, o estudo de associação do genoma (GWAS) foi a principal ferramenta usada para identificar genes de AD. Em um GWAS, os genomas de muitos indivíduos são escaneados em busca de variantes genanãticas comuns que ocorrem com mais frequência em pessoas que tem uma determinada doena§a, como a DA. Mas, atéo momento, as variantes genanãticas comuns associadas ao Alzheimer foram responsa¡veis ​​por menos da metade da herdabilidade da DA. Um GWAS padrãoperde as variantes de genes raros (aqueles que ocorrem em menos de 1% da população), um problema resolvido pelo WGS, que faz a varredura de cada pedaço de DNA em um genoma.

"Este artigo nos leva ao pra³ximo esta¡gio da descoberta do gene da doena§a, permitindo-nos observar toda a sequaªncia do genoma humano e avaliar as variantes gena´micas raras, o que não poda­amos fazer antes", diz Dmitry Prokopenko, Ph.D. ., do McCance Center for Brain Health do MGH, que éo principal autor do estudo.

Identificar mutações genanãticas menos comuns que aumentam o risco de DA éimportante porque podem conter informações cra­ticas sobre a biologia da doena§a, diz Tanzi. "Variantes raras de genes são a matéria escura do genoma humano", diz ele, e hámuitas delas: Dos três bilhaµes de pares de bases de nucleota­deos que formam um conjunto completo de DNA, cada pessoa tem de 50 a 60 milhões de variantes de genes - e 77% são raros.

Em sua busca para encontrar variantes raras do gene da AD, Tanzi, Prokopenko e seus colegas realizaram análises WGS nos genomas de 2.247 indivíduos de 605 fama­lias que incluem vários membros que foram diagnosticados com AD. Eles também analisaram conjuntos de dados WGS em 1.669 indivíduos não relacionados. O estudo identificou 13 variantes de genes raros anteriormente desconhecidos associados a  DA. Surpreendentemente, essas variantes genanãticas foram associadas ao funcionamento das sinapses, ao desenvolvimento de neura´nios e a  neuroplasticidade.

"Com este estudo, acreditamos ter criado um novo modelo para ir além do GWAS padrãoe associação da doença com variantes comuns do genoma, em que vocêperde muito do panorama genanãtico da doena§a", disse Tanzi, que vaª potencial para seus manãtodos para ser usado para estudar a genanãtica de muitas outras condições. Além disso, ele planeja usar "Alzheimer em uma placa" - modelos de cultura de células tridimensionais e organoides cerebrais que ele e seus colegas desenvolveram na última década - para explorar o que acontece quando as mutações raras que este artigo identificou são inseridas em neura´nios. "Isso poderia nos ajudar a nos orientar na descoberta de novos medicamentos", disse Tanzi.