Saúde

Pesquisadores descobrem uma droga que permite a cura sem deixar cicatrizes
Os pesquisadores identificaram os mecanismos de formaa§a£o de cicatrizes na pele e demonstraram em camundongos uma maneira de fazer as feridas cicatrizarem com a pele normal em vez de com o tecido da cicatriz.
Por Christopher Vaughan - 28/04/2021

Uma pergunta simples de um mentor - Por que deixamos cicatrizes após uma lesão ou incisão cirúrgica? - colocou  Michael Longaker , MD, em uma busca de 34 anos por uma resposta.

Agora, o   cirurgia£o da Medicina de Stanford e seus colegas descobriram. Eles também descobriram que interferir com certos sinais moleculares durante a cura pode produzir tecido indistingua­vel da pele normal.

A cicatriz não éapenas um problema cosmanãtico: o tecido cicatricial
não tem fola­culos capilares nem gla¢ndulas sudora­paras e éinflexa­vel
e mais fraco que a pele. BLACKDAY / Shutterstock.com

Um artigo descrevendo suas pesquisas serápublicado em 23 de abril na revista  Science . O estudante de MD-PhD de Stanford,  Shamik Mascharak,  éo autor principal. Longaker, o Deane P. e Louise Mitchell Professor na School of Medicine, e  Geoffrey Gurtner , MD, o Johnson & Johnson Distinguished Professor in Surgery II, são os autores saªnior. 

Quase todo mundo tem algum tipo de cicatriz. Longaker estima que, a cada ano, nos Estados Unidos, cerca de 50-80 milhões de novas cicatrizes são produzidas por cirurgia e muitas mais resultam de acidentes. A cicatriz não éapenas um problema cosmanãtico: o tecido cicatricial não tem fola­culos capilares nem gla¢ndulas sudora­paras e éinflexa­vel e mais fraco que a pele. As cicatrizes podem limitar a capacidade de nosso corpo de se mover e se adaptar a smudanças de temperatura. “Atualmente, não hádroga ou estratanãgia molecular para prevenir ou reverter o processo fibra³tico de formação de cicatriz”, disse Longaker, que também écodiretor do Instituto de Biologia de Canãlulas-Tronco e Medicina Regenerativa. 

A busca de Longaker começou em 1987, quando ele fazia rotações cirúrgicas como bolsista de pa³s-doutorado na Universidade da Califa³rnia, em San Francisco. Ele também foi um pesquisador no laboratório do cirurgia£o da UCSF Michael Harrison, MD, que estava realizando uma cirurgia salva-vidas em fetos. Harrison pediu a Longaker para investigar por que feridas na pele de fetos cicatrizam sem deixar cicatrizes, enquanto feridas na pele de criana§as e adultos deixam cicatrizes.

“Essa questãome ocupou por um ano, que se tornou quatro anos, que se tornou décadas”, disse Longaker. “Desde então, minha pesquisa se expandiu para muitas outras áreas, mas a tentativa de entender a formação de cicatrizes sempre foi uma área ativa de interesse.”  

Um selante rápido

As cicatrizes se formam porque selam uma abertura na pele mais rapidamente do que a pele normal poderia crescer, disse Longaker. “Se vocêse curar lentamente, pode pegar uma infecção ou sangrar atéa morte. Uma cicatriz éum ponto de solda - cobre a ferida rapidamente, mas compromete a forma e a função. ” Dependendo de onde a cicatriz se forma, disse ele, as pessoas podem não conseguir dobrar os cotovelos, fechar os olhos ou abrir muito a boca. Mas na existaªncia pré-moderna, essas pessoas tinham mais probabilidade de viver, mesmo com essas deficiências. 

Tanto Gurtner quanto Longaker observaram que a tensão durante o reparo da pele desempenhava um papel crítico na formação de cicatrizes. Longaker viu como a tensão fazia diferença nas feridas cirúrgicas. “No ini­cio do desenvolvimento fetal, quando a lesão na pele não resulta em cicatrizes, a pele do feto égelatinosa e realmente não tem a 'rigidez' que associamos a  pele”, disse ele. “No outro extremo de nossas vidas, se uma pessoa de 95 anos foi exposta a muito sol e tem a pele solta, a formação de cicatrizes éma­nima porque ele ou ela não tem essa tensão na pele.” Longaker e Gurtner mostraram que, se vocêdiminuir as forças que puxam as bordas de uma incisão de cicatrização, a formação de cicatrizes pode ser reduzida. 

Mas  por  que a tensão na pele durante a cicatrização resulta na formação de cicatrizes? Longaker e Gurtner focaram em um gene chamado engrailed. Esse gene ajuda a criar uma protea­na a s vezes encontrada nos fibroblastos, um tipo de canãlula da pele que causa a formação de cicatrizes.

Em uma sanãrie de experimentos em camundongos, eles descobriram que uma subpopulação de células de fibroblastos na pele que normalmente não se expressam gravadas comea§a a fazaª-lo durante a cicatrização. 

Em seguida, eles examinaram o papel que o estresse meca¢nico pode desempenhar na ativação do gene gravado. As células podem sentir o estresse meca¢nico por meio de mecanismos bem definidos, mas existem maneiras de bloquear sua capacidade de fazaª-lo. Os pesquisadores pegaram células de fibroblastos de camundongo que não se expressaram gravadas e as cultivaram em laboratório em três ambientes diferentes: dentro de um gel macio que não produzia tensão meca¢nica nos fibroblastos em crescimento, em um prato de pla¡stico ra­gido que produzia tensão meca¢nica e no mesmo pla¡stico indutor de deformação, mas na presença de um produto qua­mico que bloqueia a sinalização de deformação meca¢nica. 

Eles descobriram que os fibroblastos que cresceram no gel livre de tensão não começam a se expressar gravados, mas que os fibroblastos que cresceram no pla¡stico indutor de estresse sim. Se eles adicionassem uma substância química que bloqueasse a sinalização meca¢nica de deformação, as células cultivadas em pla¡stico não expressariam o engraxamento.

Quando a tensão foi aplicada a  cicatrização das incisaµes cirúrgicas em camundongos, houve um aumento no número de células expressando-se gravadas e resultou em uma cicatriz mais espessa. 

Bloqueio de sinais de estresse meca¢nico com drogas

Mascharak, o autor principal, identificou uma droga, a verteporfina, que éaprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar uma doença ocular bloqueando a sinalização de estresse meca¢nico nas células. Os pesquisadores fizeram feridas cirúrgicas em ratos sob anestesia e aplicaram tensão meca¢nica na ferida em cicatrização, ao mesmo tempo que aplicaram verteporfina na ferida. 

Os resultados foram surpreendentes, disse Longaker. A pele curada parecia completamente normal. “Deve haver três coisas para que a cicatrização de feridas seja uma verdadeira regeneração da pele”, disse Longaker. “A pele precisa ter gla¢ndulas e fola­culos pilosos normais, precisa ter uma aparaªncia normal ao microsca³pio e precisa ser tão forte quanto a pele normal.”

“A primeira coisa que nos deixou chocados foi todo o cabelo da ferida curada”, disse ele. “Tambanãm pudemos ver as gla¢ndulas normais e mostramos que a pele era tão forte quanto a pele não ferida.”

Mascharak desenvolveu um algoritmo de inteligaªncia artificial que comparou imagens microsca³picas de pele para ver se havia diferenças sutis que o olho humano não conseguia captar. O algoritmo não conseguiu encontrar nenhuma diferença entre a pele normal e a regenerada com a ajuda da verteporfina, disse Longaker.

“Esses resultados são empolgantes porque mostramos que somos capazes de intervir e impedir que os fibroblastos sintam a força meca¢nica ao curar uma ferida na pele”, disse Gurtner. “Agora precisamos ver se a mesma abordagem funcionara¡ na prevenção de outros tipos de cicatrizes.” 

a‰ possí­vel que muitas outras doenças médicas, como fibrose hepa¡tica, queimaduras, aderaªncias abdominais, esclerodermia e cicatrizes no tecido carda­aco após um ataque carda­aco, possam ser tratadas com a mesma abordagem, disse ele.

“Estima-se que 45% dos americanos morrem de uma doença que envolve cicatrizes de alguma forma”, disse Longaker. “Portanto, existem potencialmente muitos mais aplicativos.”

A próxima etapa seráo trabalho pré-cla­nico em outros animais. Se esses resultados forem bem-sucedidos, um ensaio cla­nico pode seguir, disseram os pesquisadores. 

Outros cientistas de Stanford que contribua­ram para o trabalho são a estudante de MD-PhD Heather DesJardins-Park; ex-bolsistas de pa³s-doutorado Mimi Borrelli, MBBS, Sun Hyung Kwon, PhD, e Alessandra Moore, MD; estudiosos de pa³s-doutorado  Michael Davitt , MD,  Michael Januszyk , MD, e  Kellen Chen , PhD; Bryan Duoto, ex-bolsista do Instituto de Medicina Regenerativa da Califa³rnia; os estudantes de medicina Malini Chinta e Abra H. Shen; pa³s-doutorado  Deshka S. Foster , MD; professor assistente de patologia  Gerlinde Wernig , MD; professor de cirurgia  Derrick Wan , MD; e professor de cirurgia  Peter Lorenz , MD.

O trabalho foi apoiado pelos  National Institutes of Health  (bolsas R01-GM116892, R01GM136659, R01DE027346 e U24-DE26914), a Stinehart / Reed Foundation, o Gunn / Olivier Research Fund e o Hagey Laboratory for Pediatric Regenerative Medicine. Aproximadamente 40% (ou cerca de US $ 1,43 milha£o) do financiamento do projeto veio de fontes federais e aproximadamente 60% (cerca de US $ 2,15 milhões) veio de fontes não federais.

 

.
.

Leia mais a seguir