Os pesquisadores identificaram os mecanismos de formaa§a£o de cicatrizes na pele e demonstraram em camundongos uma maneira de fazer as feridas cicatrizarem com a pele normal em vez de com o tecido da cicatriz.
Uma pergunta simples de um mentor - Por que deixamos cicatrizes após uma lesão ou incisão cirúrgica? - colocou Michael Longaker , MD, em uma busca de 34 anos por uma resposta.
Agora, o  cirurgia£o da Medicina de Stanford e seus colegas descobriram. Eles também descobriram que interferir com certos sinais moleculares durante a cura pode produzir tecido indistinguavel da pele normal.
A cicatriz não éapenas um problema cosmanãtico: o tecido cicatricial
não tem folaculos capilares nem gla¢ndulas sudoraparas e éinflexavel
e mais fraco que a pele. BLACKDAY / Shutterstock.com
Um artigo descrevendo suas pesquisas serápublicado em 23 de abril na revista Science . O estudante de MD-PhD de Stanford, Shamik Mascharak, éo autor principal. Longaker, o Deane P. e Louise Mitchell Professor na School of Medicine, e Geoffrey Gurtner , MD, o Johnson & Johnson Distinguished Professor in Surgery II, são os autores saªnior.Â
Quase todo mundo tem algum tipo de cicatriz. Longaker estima que, a cada ano, nos Estados Unidos, cerca de 50-80 milhões de novas cicatrizes são produzidas por cirurgia e muitas mais resultam de acidentes. A cicatriz não éapenas um problema cosmanãtico: o tecido cicatricial não tem folaculos capilares nem gla¢ndulas sudoraparas e éinflexavel e mais fraco que a pele. As cicatrizes podem limitar a capacidade de nosso corpo de se mover e se adaptar a smudanças de temperatura. “Atualmente, não hádroga ou estratanãgia molecular para prevenir ou reverter o processo fibra³tico de formação de cicatrizâ€, disse Longaker, que também écodiretor do Instituto de Biologia de Canãlulas-Tronco e Medicina Regenerativa.Â
A busca de Longaker começou em 1987, quando ele fazia rotações cirúrgicas como bolsista de pa³s-doutorado na Universidade da Califa³rnia, em San Francisco. Ele também foi um pesquisador no laboratório do cirurgia£o da UCSF Michael Harrison, MD, que estava realizando uma cirurgia salva-vidas em fetos. Harrison pediu a Longaker para investigar por que feridas na pele de fetos cicatrizam sem deixar cicatrizes, enquanto feridas na pele de criana§as e adultos deixam cicatrizes.
“Essa questãome ocupou por um ano, que se tornou quatro anos, que se tornou décadasâ€, disse Longaker. “Desde então, minha pesquisa se expandiu para muitas outras áreas, mas a tentativa de entender a formação de cicatrizes sempre foi uma área ativa de interesse.â€Â Â
Um selante rápido
As cicatrizes se formam porque selam uma abertura na pele mais rapidamente do que a pele normal poderia crescer, disse Longaker. “Se vocêse curar lentamente, pode pegar uma infecção ou sangrar atéa morte. Uma cicatriz éum ponto de solda - cobre a ferida rapidamente, mas compromete a forma e a função. †Dependendo de onde a cicatriz se forma, disse ele, as pessoas podem não conseguir dobrar os cotovelos, fechar os olhos ou abrir muito a boca. Mas na existaªncia pré-moderna, essas pessoas tinham mais probabilidade de viver, mesmo com essas deficiências.Â
Tanto Gurtner quanto Longaker observaram que a tensão durante o reparo da pele desempenhava um papel crítico na formação de cicatrizes. Longaker viu como a tensão fazia diferença nas feridas cirúrgicas. “No inicio do desenvolvimento fetal, quando a lesão na pele não resulta em cicatrizes, a pele do feto égelatinosa e realmente não tem a 'rigidez' que associamos a peleâ€, disse ele. “No outro extremo de nossas vidas, se uma pessoa de 95 anos foi exposta a muito sol e tem a pele solta, a formação de cicatrizes émanima porque ele ou ela não tem essa tensão na pele.†Longaker e Gurtner mostraram que, se vocêdiminuir as forças que puxam as bordas de uma incisão de cicatrização, a formação de cicatrizes pode ser reduzida.Â
Mas por que a tensão na pele durante a cicatrização resulta na formação de cicatrizes? Longaker e Gurtner focaram em um gene chamado engrailed. Esse gene ajuda a criar uma proteana a s vezes encontrada nos fibroblastos, um tipo de canãlula da pele que causa a formação de cicatrizes.
Em uma sanãrie de experimentos em camundongos, eles descobriram que uma subpopulação de células de fibroblastos na pele que normalmente não se expressam gravadas comea§a a fazaª-lo durante a cicatrização.Â
Em seguida, eles examinaram o papel que o estresse meca¢nico pode desempenhar na ativação do gene gravado. As células podem sentir o estresse meca¢nico por meio de mecanismos bem definidos, mas existem maneiras de bloquear sua capacidade de fazaª-lo. Os pesquisadores pegaram células de fibroblastos de camundongo que não se expressaram gravadas e as cultivaram em laboratório em três ambientes diferentes: dentro de um gel macio que não produzia tensão meca¢nica nos fibroblastos em crescimento, em um prato de pla¡stico ragido que produzia tensão meca¢nica e no mesmo pla¡stico indutor de deformação, mas na presença de um produto quamico que bloqueia a sinalização de deformação meca¢nica.Â
Eles descobriram que os fibroblastos que cresceram no gel livre de tensão não começam a se expressar gravados, mas que os fibroblastos que cresceram no pla¡stico indutor de estresse sim. Se eles adicionassem uma substância química que bloqueasse a sinalização meca¢nica de deformação, as células cultivadas em pla¡stico não expressariam o engraxamento.
Quando a tensão foi aplicada a cicatrização das incisaµes cirúrgicas em camundongos, houve um aumento no número de células expressando-se gravadas e resultou em uma cicatriz mais espessa.Â
Bloqueio de sinais de estresse meca¢nico com drogas
Mascharak, o autor principal, identificou uma droga, a verteporfina, que éaprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar uma doença ocular bloqueando a sinalização de estresse meca¢nico nas células. Os pesquisadores fizeram feridas cirúrgicas em ratos sob anestesia e aplicaram tensão meca¢nica na ferida em cicatrização, ao mesmo tempo que aplicaram verteporfina na ferida.Â
Os resultados foram surpreendentes, disse Longaker. A pele curada parecia completamente normal. “Deve haver três coisas para que a cicatrização de feridas seja uma verdadeira regeneração da peleâ€, disse Longaker. “A pele precisa ter gla¢ndulas e folaculos pilosos normais, precisa ter uma aparaªncia normal ao microsca³pio e precisa ser tão forte quanto a pele normal.â€
“A primeira coisa que nos deixou chocados foi todo o cabelo da ferida curadaâ€, disse ele. “Tambanãm pudemos ver as gla¢ndulas normais e mostramos que a pele era tão forte quanto a pele não ferida.â€
Mascharak desenvolveu um algoritmo de inteligaªncia artificial que comparou imagens microsca³picas de pele para ver se havia diferenças sutis que o olho humano não conseguia captar. O algoritmo não conseguiu encontrar nenhuma diferença entre a pele normal e a regenerada com a ajuda da verteporfina, disse Longaker.
“Esses resultados são empolgantes porque mostramos que somos capazes de intervir e impedir que os fibroblastos sintam a força meca¢nica ao curar uma ferida na peleâ€, disse Gurtner. “Agora precisamos ver se a mesma abordagem funcionara¡ na prevenção de outros tipos de cicatrizes.â€Â
a‰ possível que muitas outras doenças médicas, como fibrose hepa¡tica, queimaduras, aderaªncias abdominais, esclerodermia e cicatrizes no tecido cardaaco após um ataque cardaaco, possam ser tratadas com a mesma abordagem, disse ele.
“Estima-se que 45% dos americanos morrem de uma doença que envolve cicatrizes de alguma formaâ€, disse Longaker. “Portanto, existem potencialmente muitos mais aplicativos.â€
A próxima etapa seráo trabalho pré-clanico em outros animais. Se esses resultados forem bem-sucedidos, um ensaio clanico pode seguir, disseram os pesquisadores.Â
Outros cientistas de Stanford que contribuaram para o trabalho são a estudante de MD-PhD Heather DesJardins-Park; ex-bolsistas de pa³s-doutorado Mimi Borrelli, MBBS, Sun Hyung Kwon, PhD, e Alessandra Moore, MD; estudiosos de pa³s-doutorado Michael Davitt , MD, Michael Januszyk , MD, e Kellen Chen , PhD; Bryan Duoto, ex-bolsista do Instituto de Medicina Regenerativa da Califa³rnia; os estudantes de medicina Malini Chinta e Abra H. Shen; pa³s-doutorado Deshka S. Foster , MD; professor assistente de patologia Gerlinde Wernig , MD; professor de cirurgia Derrick Wan , MD; e professor de cirurgia Peter Lorenz , MD.
O trabalho foi apoiado pelos National Institutes of Health (bolsas R01-GM116892, R01GM136659, R01DE027346 e U24-DE26914), a Stinehart / Reed Foundation, o Gunn / Olivier Research Fund e o Hagey Laboratory for Pediatric Regenerative Medicine. Aproximadamente 40% (ou cerca de US $ 1,43 milha£o) do financiamento do projeto veio de fontes federais e aproximadamente 60% (cerca de US $ 2,15 milhões) veio de fontes não federais.