Os cientistas sabem hámuito tempo que as células vivas são recicladores mestres, quebrando constantemente as pea§as velhas e reconstruindo-as em novas ma¡quinas moleculares. Agora, os pesquisadores do Gladstone Institutes examinaram mais de perto o ciclo de vida das usinas celulares geradoras de energia - chamadas mitoca´ndrias - dentro das células cerebrais e como elas podem ser recicladas. Eles mostraram que os genes associados a  doença de Parkinson desempenham papanãis importantes neste processo.

"Este trabalho nos da¡ uma visão sem precedentes sobre o ciclo de vida das mitoca´ndrias e como elas são recicladas por protea­nas-chave que, quando mutadas, causam a doença de Parkinson", disse o investigador associado de Gladstone Ken Nakamura, MD, Ph.D., autor saªnior do novo estude. "Isso sugere que a reciclagem mitocondrial écra­tica para manter mitoca´ndrias sauda¡veis, e interrupções neste processo podem contribuir para a neurodegeneração."

Na maioria das células, as mitoca´ndrias danificadas são decompostas em um processo conhecido como mitofagia, que éiniciado por duas protea­nas, PINK1 e Parkin. Mutações nessas mesmas protea­nas também causam formas heredita¡rias da doença de Parkinson. Embora o papel do PINK1 e da Parkin na mitofagia tenha sido amplamente estudado em muitos tipos de células, não estãoclaro se essas protea­nas agem da mesma forma nos neura´nios - o tipo de células cerebrais que morrem na doença de Parkinson. Na verdade, os neura´nios tem necessidades de energia excepcionalmente altas e suas mitoca´ndrias são muito mais resistentes a  degradação por Parkin do que as de outros tipos de células.

No novo estudo publicado na revista Science Advances , o grupo de Nakamura seguiu mitoca´ndrias dentro de neura´nios vivos e examinou como PINK1 e Parkin afetaram seu destino.

Mas as mitoca´ndrias são pequenas e se movem dentro das células, frequentemente se fundindo ou se dividindo em duas, o que torna difa­cil rastrea¡-las.

"Tivemos que desenvolver uma nova maneira de rastrear mitoca´ndrias individuais por longos períodos de tempo, quase um dia inteiro", disse Zak Doric, estudante de graduação em Gladstone e UC San Francisco (UCSF) e co-autor do novo estudo. "Colocar essa técnica em funcionamento foi um grande desafio."

Os cientistas também usaram um manãtodo que lhes permitiu gerar mitoca´ndrias maiores do que o normal, tornando-as mais fa¡ceis de serem vistas ao microsca³pio.

Eles descobriram que as protea­nas Parkin circundavam as mitoca´ndrias danificadas e as direcionavam para a degradação, demonstrando que a mitofagia comea§a nos neura´nios da mesma forma que em outros tipos de células . Mas, graças a  sua nova abordagem, eles puderam observar o desenrolar do processo em grande detalhe. Por exemplo, eles documentaram as principais etapas nas quais mitoca´ndrias danificadas e revestidas de Parkin se fundem com outros componentes dentro da canãlula para formar estruturas degradantes de mitoca´ndrias chamadas mitolisossomos.

"Fomos capazes de visualizar essas etapas em umnívelque não havia sido feito antes em qualquer tipo de canãlula", diz Nakamura, que também éprofessor associado de neurologia na UCSF.

A alta resolução de sua abordagem permitira¡ que eles entendam com grande precisão como Parkin e PINK1 afetam a degradação mitocondrial na doença de Parkinson.

Os pesquisadores então examinaram as fases posteriores da mitofagia, monitorando o que acontece com as mitoca´ndrias nos mitolisossomos.

“Atéagora, ninguanãm sabia o que acontece com esses mitolisossomos”, diz Nakamura.

Atéagora, os cientistas presumiram que os mitolisossomos rapidamente se decompõem em moléculas que a canãlula pode reutilizar para construir novas mitoca´ndrias a partir do zero. Nakamura e sua equipe mostraram que, em vez disso, os mitolisossomos sobreviveram por horas dentro das células . Notavelmente, e inesperadamente, alguns mitolisossomos foram engolfados por mitoca´ndrias sauda¡veis, enquanto outras vezes, eles explodiram repentinamente, liberando seu conteaºdo para o interior da canãlula, incluindo algumas protea­nas que ainda eram funcionais.

"Este parece ser um novo controle de qualidade mitocondrial, sistema de reciclagem", disse Huihui Li, Ph.D., um pa³s-doutorado em Gladstone e coautor do novo artigo. "Achamos que descobrimos um caminho de reciclagem mitocondrial - que écomo recuperar ma³veis valiosos em uma casa antes de demoli-la."

a‰ importante ressaltar que o estudo mostra que o caminho de reciclagem identificado pelos cientistas requer PINK1 e Parkin, apoiando que a reciclagem mitocondrial também pode ser cra­tica na proteção contra a neurodegeneração na doença de Parkinson.

"Neura´nios dopaminanãrgicos que morrem na doença de Parkinson são particularmente suscetíveis a mutações no PINK1 e no Parkin", diz Nakamura. "Nosso estudo avana§a nossa compreensão de como essas duas protea­nas-chave da doença de Parkinson degradam e reciclam as mitoca´ndrias. Nossos estudos futuros investigara£o como essas vias contribuem para a doença e como podem ser direcionadas terapeuticamente."

O artigo "Longitudinal Tracking of Neuronal Mitochondria Delineates PINK1 / Parkin-Dependent Mechanisms of Mitocondrial Recycling and Degredation" foi publicado pela revista Science Advances em 6 de agosto de 2021.