Endometriose: gene identificado que pode ser potencial alvo de tratamento - novo estudo
A endometriose écomplexa e influenciada por muitos fatores - incluindo a composia§a£o genanãtica de uma pessoa, o ambiente e a maneira como esses dois fatores interagem.
A endometriose pode ser uma condição extremamente dolorosa. Crédito: Jelena Stanojkovic / Shutterstock
Até10% das mulheres sofrem de endometriose em todo o mundo . A condição écrônica, extremamente dolorosa e pode resultar em infertilidade. A endometriose ocorre quando o tecido semelhante ao revestimento do aºtero (o endomanãtrio) cresce fora do aºtero, na cavidade abdominal e, a s vezes, nos ovários e nas trompas de fala³pio. Esses tecidos respondem aos sinais hormonais do ciclo menstrual da mesma forma que o endomanãtrio, o que pode causar fortes dores panãlvicas ou menstruais.
Nãose sabe como e por que a endometriose se desenvolve - e atualmente não hácura. Embora tratamentos como analganãsicos, cirurgia e atéanticoncepcionais hormonais estejam disponaveis, eles nem sempre funcionam e muitas mulheres os consideram insuficientes.
Mas nosso recente estudo colaborativo pode ter nos levado um passo mais perto de encontrar um novo alvo potencial para o tratamento. Descobrimos que as variações do DNA no gene que produz o receptor 1 da proteana neuropeptadeo S (NPSR1) ocorrem com mais frequência em mulheres com endometriose do que em mulheres sem a doena§a. O NPSR1 desempenha um papel na transmissão dos sinais nervosos e na inflamação.
Nossa equipe na Universidade de Oxford vem trabalhando hádécadas para entender quais genes causam a endometriose. Inicialmente, comea§amos a conduzir nossa pesquisa após observar que a condição pode ocorrer em famalias - e que até50% do risco de endometriose em mulheres édevido a genanãtica. Mas encontrar os genes que causam a doença não foi uma tarefa simples. A endometriose écomplexa e influenciada por muitos fatores - incluindo a composição genanãtica de uma pessoa, o ambiente e a maneira como esses dois fatores interagem.
Para ver o que havia de diferente na composição genanãtica de pacientes com endometriose, analisamos o genoma - o conjunto completo de genes que qualquer pessoa carrega - de mulheres com endometriose e história familiar da doena§a, e daquelas sem história familiar conhecida. Em seguida, comparamos seu DNA com mulheres sem endometriose. No total, analisamos os genomas de 32 famalias com pelo menos três mulheres com endometriose e 105 mulheres sem endometriose. Tambanãm consultamos outro conjunto de dados genanãticos de mais de 3.000 casos de endometriose e 2.300 controles.
A análise familiar inicialmente restringiu a causa a uma área no cromossomo sete, que contanãm cerca de 100 genes. Somente depois de um sequenciamento de DNA mais detalhado, descobrimos que era o gene NPSR1 que carregava variantes significativamente mais prejudiciais em mulheres com endometriose do que outros genes na área do cromossomo sete. Mulheres sem endometriose tendem a ter o gene NPSR1 normal com mais frequência.
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Para confirmar ainda mais essas descobertas, nossos colaboradores da Universidade de Wisconsin-Madison e do Baylor College of Medicine verificaram as variações do DNA em uma cola´nia de macacos rhesus. Esses macacos tem períodos como os humanos - e também tem endometriose. Com certeza, descobrimos que asmudanças dentro da mesma regia£o no equivalente macaco do cromossomo humano sete ocorreram com mais frequência em macacos com endometriose.
Depois de confirmar essa ligação, a próxima etapa de nossa pesquisa foi testar se desligar a atividade do NPSR1 teve algum efeito na inflamação associada a endometriose. Para fazer isso, primeiro conduzimos experimentos usando células, depois camundongos. Nossa equipe e colaboradores do grupo farmacaªutico alema£o Bayer descobriram que, se desligarmos a atividade do NPSR1 nas células do sistema imunológico, elas se tornara£o menos responsivas e produzira£o menos a proteana que normalmente causa a inflamação. Os camundongos, por sua vez, apresentaram inflamação diminuada e sentiram menos dor do que sem o tratamento.
No entanto, a droga que usamos nesses experimentos éconhecida como "composto de ferramenta" - o que significa que são foi aprovada para uso em experimentos com células e animais, mas não pode ser usada em humanos. A próxima etapa da pesquisa seráencontrar um medicamento que possa ser usado em humanos para desligar da mesma forma a atividade do NPSR1 e ver se isso também reduz os sintomas da endometriose.
Compreendendo NPSR1
Ainda hámuita coisa que não sabemos, no entanto. Por exemplo, como exatamente o NPSR1 estãoconectado a endometriose - e o que ele faz (ou não faz) que leva a inflamação e a dor? Tambanãm seráimportante descobrir como as variantes de DNA do NPSR1 afetam a função da proteana e em quais tecidos.
Curiosamente, o NPSR1 também desempenha um papel na inflamação que ocorre com outras condições de saúde, incluindo asma e doença inflamata³ria intestinal . Tambanãm éencontrado em certas regiaµes do cérebro , onde tem efeitos sobre a ansiedade e o comportamento . Isso pode significar que o NPSR1 pode desempenhar um papel na percepção da dor e na ansiedade que acompanha a endometriose.
O sofrimento cra´nico e a exposição a dor também mudam a arquitetura do cérebro - o que significa que a fiação das células cerebrais e os nervos respondem de maneira diferente e mudam com o tempo. Tambanãm pode ser possível que a conexão do NPSR1 a endometriose acontea§a não apenas na inflamação e na dor abdominal, mas também no pra³prio cérebro. Este éoutro aspecto do NSPR1 que precisara¡ ser explorado.
Independentemente disso, nossa pesquisa mostrou que desligar esse receptor alivia a dor e a inflamação em modelos de inflamação e endometriose em camundongos. Isso abre a possibilidade futura de desenvolver drogas contra o NPSR1 que aliviariam os sintomas da endometriose sem interromper o ciclo menstrual e, potencialmente, aliviariam a dor de milhões de mulheres.