Embora muitas pessoas com transtornos do espectro do autismo também tenham inflamação gastrointestinal incomum, os cientistas não estabeleceram como essas condições podem estar relacionadas. Agora, pesquisadores do MIT e da Harvard Medical School, trabalhando com modelos de camundongos, podem ter encontrado a conexa£o: quando uma ma£e experimenta uma infecção durante a gravidez e seu sistema imunológico produz na­veis elevados da molanãcula Interleucina-17a (IL-17a), isso pode não são altera o desenvolvimento do cérebro do feto, mas também altera o microbioma de forma que, após o nascimento, o sistema imunológico do recanãm-nascido possa ficar preparado para futuros ataques inflamata³rios.

Em quatro estudos iniciados em 2016 , os coautores do estudo Gloria Choi do MIT e Jun Huh da Universidade de Harvard trazram como a IL-17a elevada durante a gravidez atua nos receptores neurais em uma regia£o especa­fica do cérebro fetal para alterar o desenvolvimento do circuito, levando ao autismo como sintomas comportamentais em modelos de camundongos. Sua nova pesquisa , publicada em 7 de dezembro na Immunity, mostra como a IL-17a pode agir para também alterar a trajeta³ria de desenvolvimento do sistema imunológico.

"Na³s mostramos que a IL-17a agindo no cérebro fetal pode induzir fena³tipos comportamentais semelhantes ao autismo, como danãficits sociais", diz Choi, Mark Hyman Jr. Professor Associado de Desenvolvimento de Carreira no Instituto Picower para Aprendizagem e Mema³ria e Departamento de Brain and Cognitive Sciences no MIT. “Agora estamos mostrando que a mesma IL-17a nas ma£es, por meio demudanças na comunidade do microbioma, produz sintomas coma³rbidos, como um sistema imunológico preparado.”

Os pesquisadores alertam que os resultados do estudo ainda não foram confirmados em humanos, mas oferecem uma dica de que os problemas do sistema nervoso central e imunológico em indivíduos com transtornos do espectro do autismo compartilham um fator ambiental: infecção materna durante a gravidez.

 “Nãoháuma compreensão mecanicista de por que os pacientes com distaºrbio do neurodesenvolvimento tem um sistema imunológico desregulado”, disse Huh, professor associado de imunologia da Harvard Medical School. “Na³s amarramos esses links fragmentados. Pode ser que a razãoseja que eles foram expostos a este aumento na inflamação durante a gravidez. ”

Eunha Kim e Donggi Paik, do laboratório de Huh, são os co-autores do estudo.

A equipe de pesquisa primeiro confirmou que a ativação imunola³gica materna (MIA) leva a um aumento da suscetibilidade a  inflamação intestinal na prole ao injetar poli (I: C) em camundongos gra¡vidas, uma substância que imita a infecção viral. Seus filhos, mas não os filhos de ma£es em um grupo de controle não afetado, exibiram sintomas semelhantes aos do autismo, como esperado, e também inflamação intestinal quando expostos a outros esta­mulos inflamata³rios.

Embora as aberrações do neurodesenvolvimento que a equipe rastreou ocorram enquanto o feto ainda estãono aºtero, não ficou claro quando as respostas imunola³gicas alteradas se desenvolveram. Para descobrir, a equipe trocou os filhotes de camundongos no nascimento para que os nascidos de ma£es MIA fossem criados por ma£es controle e os nascidos para ma£es controle fossem criados por ma£es MIA. A equipe descobriu que filhotes nascidos de ma£es MIA, mas criados por ma£es de controle, exibiam os sintomas de autismo, mas não a inflamação intestinal. Filhotes nascidos para controlar ma£es, mas criados por ma£es MIA, não apresentavam sintomas de autismo, mas apresentavam inflamação intestinal. Os resultados mostraram que, embora o neurodesenvolvimento seja alterado antes do nascimento, a resposta imune éalterada após o nascimento.

A questãoentão era como as ma£es MIA tem esse efeito pa³s-natal nos filhotes. Outros estudos descobriram que o microbioma materno pode influenciar o desenvolvimento do sistema imunológico dos filhos. Para testar se esse era o caso no modelo MIA, os pesquisadores examinaram as fezes de camundongos MIA e de controle e descobriram que a diversidade das comunidades microbianas eram significativamente diferentes.

Então, para determinar se essas diferenças desempenhavam um papel causal, eles criaram um novo conjunto de camundongos faªmeas em um ambiente “livre de germes”, o que significa que eles não carregam micróbios dentro ou em seu corpo. Em seguida, os cientistas transplantaram fezes de MIA ou ma£es de controle para essas ma£es livres de germes e as cruzaram com machos. Ao contra¡rio dos controles, os filhotes nascidos de ma£es transferidas por fezes MIA exibiram inflamação intestinal. Esses resultados indicaram que o microbioma alterado das ma£es MIA leva ao priming imunológico da prole.

Entre as diferenças nota¡veis ​​que a equipe mediu na resposta a  inflamação intestinal estava um aumento na produção de IL-17a pelas células T do sistema imunológico. IL-17a éa mesma citocina cujos na­veis são regulados positivamente em ma£es com MIA. Quando os cientistas analisaram as células T da prole exposta ao microbioma MIA versus a prole controle, descobriram que na prole MIA, as células T CD4 eram mais propensas a se diferenciar em células Th17, que liberam IL-17a.

Isso os levou a olhar para as diferenças potenciais em como as células T CD4 dos diferentes grupos transcrevem seus genes. Canãlulas T CD4 expostas ao microbioma MIA exibiram maior expressão de genes para ativação de células T, sugerindo que eram mais preparadas para respostas imunes dependentes de células T em resposta a infecções.

“Assim, o aumento da IL-17a nas ma£es durante a gravidez leva a  suscetibilidade de produzir mais IL-17a na prole após um desafio imunológico”, diz Choi.

Tendo estabelecido que o sistema imunológico da prole pode ficar mal preparado pela exposição ao microbioma alterado de uma ma£e que foi infectada durante a gravidez, a questãoremanescente era como esse microbioma éalterado em primeiro lugar. Suspeitando de IL-17a, a equipe testou os efeitos dos anticorpos que bloqueiam a citocina. Quando eles bloquearam a IL-17a nas ma£es antes da ativação imunola³gica, seus filhos não exibiram a inflamação intestinal mais tarde na vida. Isso também foi verdade quando os pesquisadores repetiram o experimento de transplantar fezes MIA para ma£es sem germes, desta vez incluindo fezes de ma£es MIA com bloqueadores de IL-17a. Novamente, o bloqueio de IL-17a em meio a  infecção materna levou a um microbioma que não ativou incorretamente o sistema imunológico da prole.

Huh disse que os resultados destacam que as exposições ambientais durante a gravidez, como infecções, podem ter consequaªncias de longo prazo para a saúde dos filhos, uma preocupação que sempre esteve presente, mas que pode ser exacerbada pela pandemia de Covid-19. Mais estudos são necessa¡rios, disse ele, para determinar os efeitos de longo prazo em criana§as nascidas de ma£es infectadas com SARS-Cov-2.

Choi acrescentou que as conexões emergentes entre inflamação e doenças neurodegenerativas como Alzheimer também podem justificar estudos adicionais, dadas as descobertas da equipe de como a infecção materna pode levar a um aumento da inflamação na prole.

Além de Choi, Huh, Kim e Paik, os outros autores do artigo são Ricardo Ramirez, Delaney Biggs, Youngjun Park e Ho-Keun Kwon.

O National Research Foundation of Korea, o Jeongho Kim Neurodevelopmental Research Fund, The Simons Foundation Autism Research Initiative, o National Institutes of Health, o N of One Autism Research Foundation e o Burroughs Wellcome Fund forneceram fundos para o estudo.