Compreender como as células morrem éfundamental para desenvolver novos tratamentos para muitas doena§as, seja o objetivo de fazer as células cancera­genas morrerem ou manter as células sauda¡veis ​​vivas diante de outras doena§as, como infecções macia§as ou derrames. Dois novos estudos da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis identificaram uma via de morte celular não reconhecida anteriormente oschamada lisoptose ose demonstram como ela pode levar a novas terapias para o câncer do colo do aºtero.

Ambos os estudos, que juntos analisaram dados em lombrigas, camundongos e células humanas, foram publicados em 12 de janeiro na revista Nature Communications Biology .

O sangue de pacientes com câncer do colo do aºtero e outros tipos de tumores épontilhado com uma protea­na chamada SERPINB3. De acordo com a nova pesquisa, quando o gene que fabrica o SERPINB3 estãoausente nas células cancera­genas do colo do aºtero, as células tumorais morrem mais facilmente quando expostas ao estresse da radiação. Da mesma forma, lombrigas microsca³picas chamadas C. elegans, que não possuem o gene equivalente, morrem mais facilmente quando expostas a estresses em seus ambientes.

“a‰ sabido hámuito tempo que altos na­veis dessa protea­na no sangue são um marcador de câncer cervical e outros ca¢nceres de células escamosas osquanto mais altos os na­veis de protea­na no sangue, pior o prognóstico”, disse Stephanie Markovina, MD, Ph.D., professor assistente de oncologia de radiação.

"Na³s nos perguntamos se essa protea­na pode estar fazendo algo para proteger o ca¢ncer. Achamos que era possí­vel que o gene estivesse protegendo as células cancerosas do estresse da mesma forma que o gene da lombriga estava protegendo C. elegans do estresse."

Markovina colaborou com Gary Silverman, MD, Ph.D., Harriet B. Spoehrer Professor e chefe do Departamento de Pediatria; e Cliff J. Luke, Ph.D., professor associado de pediatria, que vinha estudando esse caminho em C. elegans e camundongos.

"Um dia eu notei que os vermes que tinham o gene equivalente nocauteado estavam todos morrendo", disse Luke. "Percebi que, em vez de colocar as lombrigas na solução salina normal - ou águasalgada - que usamos, eu acidentalmente as coloquei em águanormal. A águapura era uma fonte de estresse, e determinamos que eles não tinham o gene que os protege da morte celular induzida pelo estresse. Então nos perguntamos se essa morte celular era conservada em mama­feros. Semelhante ao C. elegans, mostramos que células epiteliais intestinais de camundongos eram mais sensa­veis ao estresse ao perder o equivalente de camundongo do SERPINB3 humano."

Em todos os casos oslombrigas, camundongos e câncer cervical osos pesquisadores descobriram que esse modo especa­fico de morte celular édesencadeado em um compartimento especa­fico da canãlula conhecido como lisossomo, um importante centro de gerenciamento de resíduos responsável pela reciclagem ou descarte de resíduos celulares. Os pesquisadores descobriram que esses genes - chamados genes serpin - que protegem contra a morte celular desencadeada pelo lisossomo (lisoptose) e a própria via de morte celular são conservados em todas as espanãcies, de lombrigas a humanos.

"Existem muitas vias de morte celular diferentes, e entender as vias especa­ficas envolvidas em cada via individual évital para o tratamento da doena§a", disse Silverman, também professor de biologia celular e fisiologia, e de genanãtica, e diretor executivo do Children's Discovery Institute da Escola de Medicina da Universidade de Washington e do Hospital Infantil de St. Louis. "O lisossomo contanãm algumas das enzimas mais poderosas do corpo. Se os lisossomos vazassem um pouco, eles poderiam causar danos imensura¡veis ​​a  canãlula. Por esse motivo, a maioria dos pesquisadores desconsiderou seu papel na morte celular porque seu efeito seria catastra³fico. assumiu que as células devem ter várias proteções para evitar que esse processo acontea§a.

"Nosso trabalho mostra que esse não éo caso", disse ele. “Os lisossomos vazam um pouco o tempo todo, e protea­nas como SERPINB3 estãola¡ para neutralizar essas enzimas se elas saa­rem do lisossomo. as células morrem rapidamente, devastadas pelas enzimas lisossa´micas. As células parecem explodir e expelir seu conteaºdo para o espaço extracelular, onde desencadeia uma intensa resposta inflamata³ria. Este processo émuito diferente da apoptose, em que a canãlula implode silenciosamente e os detritos celulares são limpos pelas células vizinhas."

Para estudar os efeitos do gene SERPINB3, Markovina usou a tecnologia de edição de genes CRISPR para excluir o gene das células cancera­genas do colo do aºtero. Os pesquisadores observaram que as células de câncer do colo do aºtero implantadas em camundongos eram mais suscetíveis ao estresse da quimioterapia e da radiação quando faltava esse gene protetor.

Os pesquisadores estãoexaminando medicamentos em investigação ou já aprovados pela Food and Drug Administration para outras doenças para identificar compostos que desativam o gene SERPINB3 em células de câncer do colo do aºtero , para que possam ser mortos - por lisoptose - mais facilmente com quimioterapia e radiação .

"Assim que tivermos um medicamento candidato, esperamos coloca¡-lo em testes clínicos o mais rápido possí­vel", disse Markovina, que trata pacientes com câncer ginecola³gico no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine.

Luke também apontou situações em que um tratamento diferenciado que previna esse tipo de morte celular pode ser benanãfico, inclusive em infecções virais ou bacterianas.

"Tambanãm estamos pesquisando drogas para terapias potenciais que aumentariam a proteção celular que esse gene confere", disse Luke. "Por exemplo, bebaªs prematuros tem um alto risco de desenvolver uma doença inflamata³ria devastadora chamada enterocolite necrosante, na qual as células do revestimento interno do intestino morrem. Nesse caso, estara­amos interessados ​​em encontrar maneiras de discar a expressão de SERPINB3 para proteger contra a morte celular no intestino."

Silverman acrescentou: "Evidaªncias sugerem que a lisoptose écomo as células morrem após lesões macia§as, como ataques carda­acos ou derrames, ou em condições altamente inflamata³rias, como doença inflamata³ria intestinal ou enterocolite necrosante. Em alguns casos, gostara­amos de manipular a lisoptose para ajudar a matar células tumorais e, em outros, gostara­amos de bloquea¡-lo quando éacionado de forma inadequada. Esperamos que esse novo conhecimento possa levar a novas terapias para doenças nas quais esse tipo de morte celular desempenha um papel fundamental."