No vera£o de 2010, Bill Ludwig e Doug Olson estavam lutando contra um câncer de sangue insidioso chamado leucemia linfoca­tica crônica (LLC). Ambos receberam vários tratamentos e, como as opções restantes se tornaram escassas, eles se ofereceram para se tornar os primeiros participantes de um ensaio cla­nico de uma terapia experimental em andamento no Abramson Cancer Center e na Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilva¢nia. O tratamento erradicaria a leucemia em esta¡gio terminal, geraria manchetes em todo o mundo e inauguraria uma nova era de medicina altamente personalizada.

Chamadas de células T do receptor de anta­geno quimanãrico (CAR), essas células alvo de tumor geneticamente modificadas são uma droga viva feita para cada paciente a partir de suas próprias células. Hoje, uma análise desses dois pacientes publicada na Nature pelos pesquisadores da Penn e colegas do Hospital Infantil da Filadanãlfia explica a mais longa persistaªncia da terapia com células T CAR registrada atéhoje contra a LLC e mostra que as células T CAR permaneceram detecta¡veis ​​por pelo menos uma década após a infusão, com remissão sustentada em ambos os pacientes.

"Esta remissão a longo prazo énota¡vel, e testemunhar pacientes vivendo livres do câncer éuma prova da tremenda potaªncia desta "droga viva" que funciona efetivamente contra as células cancera­genas ", disse o primeiro autor J. Joseph Melenhorst, Ph.D., professor pesquisador de Patologia e Medicina Laboratorial da Penn. "Testemunhar nossos pacientes respondendo bem a essa terapia celular inovadora faz com que todos os nossos esforços valham a pena. Ser capaz de dar a eles mais tempo de vida e passa¡-lo com seus entes queridos".

A LLC, o primeiro câncer em que as células T CAR foram estudadas e usadas na Penn, éo tipo mais comum de leucemia em adultos. Embora o tratamento da doença tenha melhorado, ela permanece incura¡vel com abordagens padra£o. Eventualmente, os pacientes podem se tornar resistentes a  maioria das terapias, e muitos ainda morrem de sua doena§a.

Olson foi diagnosticado com LLC em 1996 e Ludwig em 2000. Em 2010, seus ca¢nceres sofreram mutações e não responderam mais a  terapia padra£o. Mas, como pioneiros em pacientes com células CAR T, ambos alcana§aram a remissão completa naquele ano. Olson, um ex-cientista, começou a correr distância e completou seis meias maratonas. Ele também arrecada fundos para a Sociedade de Leucemia e Linfoma e ajuda pacientes recanãm-diagnosticados. Apa³s o tratamento, Ludwig, um agente penitencia¡rio aposentado, viajou pelopaís com sua esposa em um trailer e comemorou eventos marcantes com sua fama­lia, desde fanãrias atéa chegada de novos netos. No ini­cio de 2021, ele morreu devido a complicações do COVID-19.

Embora remissaµes dura¡veis ​​tenham sido demonstradas em malignidades de células B recidivantes e refrata¡rias com células T CAR especa­ficas de CD19, atéagora, pouco se sabia sobre o potencial de longo prazo e a estabilidade das células infundidas. Em sua última análise, os pesquisadores observaram uma evolução das células T CAR ao longo do tempo, com uma população de células CD4+ altamente ativadas emergindo e se tornando dominantes em ambos os pacientes. Os dados sugerem duas fases distintas de respostas a  terapia com células T CAR nesses pacientes, com a fase inicial dominada por células T assassinas e a remissão de longo prazo controlada por células T CD4+. Nos anos seguintes, essas células CD4+ continuaram a demonstrar caracteri­sticas de morte de células tumorais e proliferação conta­nua, que éuma marca registrada da eficácia das células T CAR contra o ca¢ncer: sua intensa capacidade de sobreviver e prosperar dentro do corpo.

A protea­na CD4 écodificada pelo gene CD4. As células auxiliares T CD4+ são gla³bulos brancos que são uma parte vital do sistema imunológico. Em um paciente, as células CD4+ constitua­ram 97,5% das células T CAR no ano 1,4 e, em seguida, mais de 99,6% do ano 3,4 atéo último momento (9,3 anos) após a infusão. No segundo paciente, as células CD4+ constitua­ram 97,6% das células T CAR 7,2 anos após a infusão. Essa descoberta surpreendente de domina¢ncia de células CD4+ levou os pesquisadores a repensar a possibilidade de que as células T CD4+ possam ser as principais responsa¡veis ​​por distinguir as células T-helper das T-citota³xicas.

"A terapia com células T CAR tem sido extremamente eficaz para leucemias e linfomas específicos, e esperamos continuar nossos esforços nesses ca¢nceres, ao mesmo tempo em que analisamos seu impacto em tumores sãolidos com pesquisas nessa área para ver mais desenvolvimento nos pra³ximos anos. " disse David L. Porter, MD, Jodi Fisher Horowitz Professor em Leukemia Care Excellence e diretor de Terapia Celular e Transplante na Penn. “Muitas vezes dizemos que aprendemos algo com cada paciente que tratamos com essas terapias, e Bill e Doug, em particular, nos deram tantas pistas que nos mantem focados na próxima geração de terapias personalizadas”.

"Penn começou a testar células T de próxima geração em mais ca¢nceres do sangue, incluindo linfomas, e contra os desafiadores ca¢nceres de tumor sãolido", disse o autor saªnior Carl H. June, MD, Richard W. Vague Professor em Imunoterapia em Patologia e Medicina Laboratorial na Penn e diretor do Centro de Imunoterapia Celular e do Instituto Parker para Imunoterapia do Ca¢ncer da Universidade da Pensilva¢nia. "Uma quantidade considera¡vel de aprendizado profundo vai para estudos que ira£o ajustar a forma como os pacientes com câncer são tratados com células T CAR , e estamos ansiosos para a próxima fase de pesquisa e aprimoramentos, incluindo a melhor forma de usar essa abordagem para atingir outros tipos de câncer e doena§as."