As drogas psicoativas incluem todos os tipos de alucinógenos, delirantes, hipna³ticos e psicodanãlicos. Mas o que éum psicodanãlico, realmente? Na medida em que muitos no campo estãoagora se movendo para trazer novas moléculas com propriedades introspectivas presumivelmente desejáveis ​​para uma população maior e potencialmente drogada, háuma necessidade palpa¡vel de maior clareza.

Ha¡ um impulso curioso para definir psicodélicos como compostos que alteram a consciência, agindo nos receptores de serotonina no cérebro, principalmente os receptores 5- HT2 A. No entanto, essa éuma definição terrivelmente paroquial que claramente sofre de uma perspectiva estreita - certamente, muitos receptores e provavelmente muitos efeitos não receptores podem criar o que já écomumente entendido como um efeito psicodanãlico .

Uma tentativa oportuna de trazer mais ordem ao mundo das moléculas psicodanãlicas foi recentemente apresentada na revista Current Biology . Os autores oferecem uma abordagem de dividir e conquistar que atribui psicodélicos a uma das três classes com base em sua estrutura química : triptaminas, ergolinas e fenetilaminas. As triptaminas, a s quais pertence o 5Ht (serotonina), produzem moléculas familiares, incluindo psilocibina, psilocina, DMT e 5-MeO-DMT atravanãs da adição de grupos metil a  cadeia de etilamina, bem como a adição de outros grupos laterais cra­ticos, a  cadeia sistema de anel indol benzeno-pirrol fundido com núcleo.

As ergolinas foram inicialmente isoladas do fungo do ergot e podem ser posteriormente processadas em derivados mais familiares como o LSD. Finalmente, as fenetilaminas são baseadas em um andaime de um anel benzaªnico com um grupo amino ligado atravanãs de dois carbonos. Este grupo inclui 2C-B, mescalina, ana¡logos de anfetaminas como DOI e DOM, e derivados como 25I-NBOMe. Esta divisão éútil, dificilmente exaustiva. algumas fenetilaminas, como o MDMA, atuam atravanãs de mecanismos inteiramente diferentes, enquanto delirantes, como muscimol e escopolamina, e dissociativos, como salvinorina A, ibogaa­na, a³xido nitroso , fenciclidina (PCP) e cetamina tem estruturas inteiramente únicas.

Tudo isso, e muito mais, foi estabelecido muitos anos atrás pelo falecido "padrinho dos psicodanãlicos", Alexander Shulgin, que, junto com sua esposa, escreveu dois livros famosos sobre o assunto com base em suas experiências diretas com centenas de compostos que ele inventou. e sintetizado. Esses dois tratados ainda incompara¡veis, PiHKAL e TiHKAL (significando "Phenethylamines I Have Known And Loved" e "Triptamines I Have Known And Loved"), apresentam metodicamente a primeira abordagem exaustiva de design racional de drogas para psicodélicos projetados. Cada relato de sa­ntese de instruções énormalmente acompanhado por recomendações de dosagem completas, vias comparativas de administração, bioensaios, manãtodo de metabolismo e comenta¡rios detalhados sobre o curso de tempo dos efeitos.

Então, o que a ciência foi capaz de oferecer desde Shulgin? Houve pelo menos duas contribuições para o campo: A primeira éa determinação estrutural de receptores 5-HT2A ligados a psicodélicos em resolução quase atômica. Essas reconstruções permitiram simulações de computador detalhadas para identificar milhares de compostos candidatos que podem ser testados para avaliar suas propriedades de ligação cinanãtica. O segundo foi o grande avanço no rastreamento das vias de transdução de sinal que são ativadas pela ligação ao receptor. Nesse caso, a via cana´nica estabelecida envolve a protea­na G Gαq, que se dissocia do receptor e de seus parceiros Gβγ e ativa outras protea­nas efetoras a jusante após a ativação do receptor.

Mas hátambém outra via paralela, independente da protea­na G, mediada por β-arrestinas, que passou a ser vista com crescente releva¢ncia para essas drogas. "Alguns psicodélicos parecem ser ligantes tendenciosos de tal forma que engatam preferencialmente os receptores 5-HT2A em conformações que favorecem a sinalização de β-arrestina sobre a via da protea­na G. Em contraste com os receptores 5-HT2A, os receptores 5-HT1A são Gi/o- protea­na acoplada e ativar outras protea­nas de sinalização." Esses tipos de observações agora formam a base de esforços mais recentes e a s vezes duvidosos para deconvoluir os efeitos antidepressivos desejáveis ​​da ativação do receptor de qualquer um dos efeitos alucinógenos indesejáveis.

Por exemplo, a análise estrutural comparando a serotonina ligada ao receptor com ligantes não alucinógenos semelhantes, como a lisurida, revela uma tendaªncia ao recrutamento de arrestina. Com base nessas análises, os pesquisadores foram capazes de projetar ligantes com tendaªncia a  arrestina que exibiam atividade semelhante a antidepressivos em camundongos sem efeitos de alucinação. Eles observam que o recrutamento de arrestina por si são éinsuficiente para efeitos antidepressivos, mas a sinalização baixa da protea­na G dos ligantes com tendaªncia a  arrestina parece permitir efeitos antidepressivos sem causar alucinações.